類黃酮AChE抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)又稱早老性癡呆,是一種以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能缺損為特征的神經(jīng)退行性疾病,典型癥狀與腦內(nèi)膽堿能功能缺陷有關(guān),是造成老年人癡呆最常見的原因。臨床治療AD最為有效的藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase Inhibitor,AChEI)。但是,已上市藥物仍存在許多不足,因此研制新型AChE抑制劑仍然是目前AD新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。在前期工作中,本課題組從ACh

2、E具有中心和外周兩個(gè)活性結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特性出發(fā),分別保留多奈哌齊中的二甲氧基茚酮(與外周位點(diǎn)結(jié)合)和利伐司替明中的芐基叔胺(與中心位點(diǎn)結(jié)合)藥效團(tuán),通過氧原子或碳原子進(jìn)行連接,設(shè)計(jì)并合成了新型的茚酮類AChE抑制劑,絕大多數(shù)化合物都具有較強(qiáng)的AChE抑制活性?；谇捌诠ぷ骰A(chǔ),本文對茚酮部分進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造,以考察該部分結(jié)構(gòu)對活性的影響。用苯并呋喃酮、苯并吡喃酮、苯并二氫吡喃酮以及開環(huán)的苯乙酮結(jié)構(gòu)替代茚酮類衍生物中的茚酮結(jié)構(gòu)部分,同時(shí)保留

3、叔胺結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)合成了擁有類似結(jié)構(gòu)的一系列新的類黃酮衍生物,分別為噢弄、二氫噢弄、查耳酮、黃酮、異黃酮和黃烷酮。這些化合物保留了能與AChE結(jié)合的4個(gè)主要的官能團(tuán),分別為苯環(huán)、酮羰基、芐基以及叔胺,而且分子的長度與茚酮類衍生物相近,預(yù)計(jì)它們能同時(shí)與AChE的中心和外周兩個(gè)活性位點(diǎn)發(fā)生結(jié)合,不但能夠顯著抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的水解,提高ACh濃度,而且還能抑制由AChE引起的Aβ聚集,起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用,達(dá)到更好治療AD的效果。經(jīng)過文獻(xiàn)調(diào)研,

4、設(shè)計(jì)了原料易得、操作簡便、收率較高的類黃酮衍生物的合成路線。共制備了目標(biāo)化合物36個(gè),其中噢弄、二氫噢弄、查耳酮、黃酮、黃烷酮和異黃酮衍生物各6個(gè),均為新化合物。所有目標(biāo)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、IR測試確證。對合成的36個(gè)類黃酮目標(biāo)物進(jìn)行了體外乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制活性測試,結(jié)果表明:絕大多數(shù)化合物都顯示較強(qiáng)的AChE抑制活性,IC50≤10-6mol/L,其中3個(gè)化合物的IC50達(dá)到4～5nmol/L,相對于多奈哌齊抑酶活性有所提