采用每日一次白消安注射液預(yù)處理方案的異基因造血干細(xì)胞移植及造血干細(xì)胞移植治療非惡性疾病的臨床研究.pdf

1、第一部分 目的:為了提高預(yù)處理方案的抗腫瘤效應(yīng)，探討含每日一次白消安注射液（IV Bu）預(yù)處理方案進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的療效和毒副作用。
　　 方法：對27例患者（其中25例為惡性血液病，2例為腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良）分別采用了含每日一次IV Bu的改良白消安/環(huán)磷酰胺（Bu/Cy）、改良Bu/Cy+豬抗人胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG）和氟達(dá)拉濱（Flu）/白消安+豬ATG 預(yù)處理方案進(jìn)行了allo-HSC

2、T，患者的中位年齡是31 歲（3 歲~61 歲），其中親緣人類白細(xì)胞抗原（HLA）全合移植19例，親緣HLA 不合移植4例，非親緣成人供者移植3例，非親緣臍帶血移植1例。在預(yù)處理過程中使用IV Bu 每日劑量為3.2mg.kg-1.d-1，每日劑量稀釋至原溶液體積的10倍，使用輸液泵一次注射完畢，輸注時間維持4 小時，在使用IV Bu 過程中采集開始使用后2h、3.9h、6h、8h、12h、16h、22h 七個時間點(diǎn)的血樣，采用液相色譜

3、的方法檢測了白消安注射液在各個時間點(diǎn)的血藥濃度，并記錄預(yù)處理相關(guān)毒性、移植后并發(fā)癥發(fā)生的情況及生存和原發(fā)病狀況。
　　 結(jié)果：中位隨訪了8個月（0.3月~18月）。中位白消安清除濃度是0.241L/h/kg，平均每日曲線下面積是13877.5ug/L·h。除1例在移植后第10天死于腦出血，干細(xì)胞未植入外，余患者在移植后30天行短串聯(lián)重復(fù)序列（STR-PCR）檢測，除1例腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者行非親緣臍帶血移植未植入外，其余患者

4、均顯示為完全供者的基因型。移植過程中3例患者出現(xiàn)輕度口腔粘膜炎，11例患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，7例患者出現(xiàn)肝功能異常（其中6例為可逆的輕度異常，1例為重度黃疸），6例發(fā)生出血性膀胱炎，但均為遲發(fā)性，無1例發(fā)生癲癇和肝靜脈閉塞病（VOD）。在可評價的患者中，急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的發(fā)生率為64.0％（16/25），其中Ⅲ~Ⅳ度的aGVHD 僅為28.0％（7/25），慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）的發(fā)生率為77.0％（17/2

5、2），其中廣泛型為41.0％（9/22）。
　　 結(jié)論：每日一次IV Bu 預(yù)處理方案進(jìn)行allo-HSCT 血藥濃度穩(wěn)定，使用方便，安全有效，臨床耐受性好，毒性并未增加，克服了口服白消安生物利用度低和難以確保準(zhǔn)確劑量的不足。
　　 第二部分 目的：探討異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）治療重型再生障礙性貧血（SAA）的方法和療效。
　　 方法：對30例SAA的患者進(jìn)行了allo-HSCT。男18例，女1

6、2例，中位年齡25歲（3 歲~48 歲）。其中非血緣臍帶血移植2例，非血緣成人供者移植4例，人類白細(xì)胞抗原（HLA）相合的親緣移植19例，HLA 一個位點(diǎn)不合的親緣移植5例，其中3例患者采用環(huán)磷酰胺（200mg/kg）+豬抗人胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白（100mg/kg）的非清髓性預(yù)處理，余患者均采用環(huán)磷酰胺（100~120mg/kg）+氟達(dá)拉賓（150mg/m2）+豬抗人胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白（100mg/kg）。其中15例采用的是粒細(xì)胞集落刺激

7、因子動員的骨髓聯(lián)合外周血干細(xì)胞移植，10例采用粒細(xì)胞集落刺激因子動員的外周血干細(xì)胞移植，3例采用的是粒細(xì)胞集落刺激因子動員的骨髓，2例采用的是雙份非血緣臍帶血輸注。預(yù)防移植物抗宿主?。℅VHD）在HLA 全合的親緣移植采用環(huán)胞菌素A（CsA）聯(lián)合短療程甲氨蝶呤（MTX）的方案，對于HLA 不合的親緣移植和非血緣成人供者移植移植在CsA 聯(lián)合短療程MTX的方案基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯（MMF）的方案，對于非血緣臍帶血移植采用CsA 聯(lián)合霉酚酸酯

8、（MMF）的方案。
　　 結(jié)果：除3例患者在移植期間死亡外（1例臍帶血移植患者在移植后18天死于感染，1例在移植后9天死于死于感染性休克，1例在移植后8天死于重度肝靜脈閉塞病引起的多器官功能衰竭），1例患者血小板未植活，后再次輸注供者外周血干細(xì)胞后獲得植活外，余患者移植后造血恢復(fù)順利，于中位+12天（+6~+21天）WBC 植入，+15天（+9~+30天）PLT 植入，除1例臍帶血移植患者移植物未植入，自身恢復(fù)外，余患者+30天

9、行患者骨髓STR-PCR檢測顯示為完全供者的基因型，中位隨訪了25.6月（0.3月~84月），所有患者的總生存率（OS）是83.3％。在可評價的患者中，急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的發(fā)生率為11.1％（3/27），其中Ⅲ的aGVHD 僅為1例，慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）的發(fā)生率為21.7％（5/23），其中廣泛型為8.7％（2/23）。
　　 結(jié)論：異基因造血干細(xì)胞移植是治療重型再生障礙性貧血的有效方法，但非臍帶血干細(xì)

10、胞植入不理想，需謹(jǐn)慎，親緣HLA 全合的移植與HLA 一個位點(diǎn)不合的移植在干細(xì)胞植入和總生存率方面無差異，親緣移植患者在使用骨髓聯(lián)合外周血干細(xì)胞移植還是單用外周血干細(xì)胞移植兩者在干細(xì)胞植入方面亦無差異。非血緣成人供者移植的晚期排斥率增加，尚需優(yōu)化預(yù)處理方案以防止晚期植入失敗。
　　 第三部分 目的：探討自體外周血干細(xì)胞移植（APBSCT）聯(lián)合免疫抑制劑治療自身免疫性疾?。ˋID）的初步療效。
　　 方法：對17例AID

11、患者進(jìn)行APBSCT 同時聯(lián)合或不聯(lián)合使用豬抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG）或利妥昔單抗體內(nèi)凈化。其中16例患者為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例為重疊綜合征（系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并系統(tǒng)性硬化癥），1例為自身免疫性溶血性貧血。17例均采用環(huán)磷酰胺（CTX）4g/m2 化療聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）5μg/kg/d 動員患者的外周血干細(xì)胞，14例患者予CTX 50mg/kg/d×4d 預(yù)處理后回輸保存的外周血干細(xì)胞，1例患者予BEAM 方案預(yù)處理

12、后回輸保存的外周血干細(xì)胞，回輸前予ATG（豬）20mg/kg/d×2d，回輸后予ATG（豬）20mg/kg/d×2d 行體內(nèi)凈化。1例在預(yù)處理中出現(xiàn)真菌性敗血癥而僅使用CTX 50mg/kg/d×4d 預(yù)處理，未使用ATG 行體內(nèi)凈化，1例自身免疫性溶血性貧血患者未使用ATG，而是分別于移植后＋1d 及＋8d 予抗利妥昔單抗600mg/d（375mg/m2）行體內(nèi)凈化?；剌斨形粏蝹€核細(xì)胞（MNC）大于5.0×108／kg，中位CD34＋

13、細(xì)胞大于2.0×106／kg，移植后口服潑尼松5~10 mg/d或霉酚酸酯（MMF）0.5g/d 維持治療。
　　 結(jié)果：17例患者移植后造血均恢復(fù)順利，中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）于中位時間+9d（+8d~+11d）植活，血小板于于中位時間+12d（+9d~+15d）。干細(xì)胞動員過程中有5例患者出現(xiàn)疾病活動，加用潑尼松后控制。1例自身免疫性溶血性貧血患者在移植后網(wǎng)織紅細(xì)胞降至正常，膽紅素恢復(fù)正常，未再發(fā)生溶血表現(xiàn)。移植后5月C

14、oomb＇s 試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，所有結(jié)締組織病患者均于移植后1個月左右皮疹及關(guān)節(jié)疼痛逐漸消失，SIEDAI 降至5分以下，尿蛋白減少或消失。移植后3月復(fù)查自身抗體滴度下降。所有患者中位隨訪至移植后42.6個月，5例患者死亡，均為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，3例復(fù)發(fā)，亦為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，余患者造血功能恢復(fù)良好，病情處于持續(xù)緩解狀態(tài)。
　　 結(jié)論：APBSCT是治療自身免疫性疾病的有效方法之一，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，要注意在移植過程中有感染和疾病活動

15、的可能，移植后要注意致命性間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。
　　 第四部分 目的：探討異基因造血干細(xì)胞移植治療X 連鎖的腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-ALD）的方法和可行性。 方法：對2例已經(jīng)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的X-ALD的患者進(jìn)行了異基因造血干細(xì)胞移植。均采用氟達(dá)拉賓（150mg/m2）+白消安注射液（9.6mg/kg）+豬抗人胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白（100mg/kg）的非清髓性預(yù)處理后，1例患者回輸了非血緣雙份臍帶血，另1例患者回輸父親HLA 5/6

16、 相合的經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）動員的外周血干細(xì)胞。非血緣臍帶血移植預(yù)防移植物抗宿主?。℅VHD）采用環(huán)胞菌素A（CsA）聯(lián)合霉酚酸酯（MMF）的方案，親緣父親HLA 5/6 相合的移植GVHD 采用CsA 聯(lián)合短療程甲氨蝶呤（MTX）的基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯（MMF）的方案。
　　 結(jié)果：兩例患者移植后造血恢復(fù)順利，但行非血緣臍帶血移植患者短串聯(lián)重復(fù)序列（STR-PCR）檢測顯示為臍帶血未植入，親緣父親HLA 5/6 相

17、合的移植獲得供者的完全嵌合體，行臍帶血移植患者白細(xì)胞自行恢復(fù)，血小板在回輸備用的自體外周血干細(xì)胞后恢復(fù)。臍帶血移植患者無移植物抗宿主?。℅VHD）表現(xiàn)，在移植過程中神經(jīng)系統(tǒng)病變有加重。另一例接受父親HLA 5/6 相合移植的患者發(fā)生Ⅱ度的急性GVHD，Ⅲ級的病毒性出血性膀胱炎，巨細(xì)胞病毒血癥，均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，但臥床時間較長，活動能力下降，早期測長鏈脂肪酸較移植前有所下降。
　　 結(jié)論：本中心經(jīng)驗(yàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移