造血干細胞移植相關進展

1、51thASH匯報,造血干細胞移植相關進展青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液科趙洪國,前言,在去年ASH50周年之際，重點總結了移植的長期并發(fā)癥，包括心、肺、腎臟疾病及繼發(fā)腫瘤等。 今年ASH會議關于移植的重點集中在淋巴增殖性疾病的異基因移植，包括成人ALL的移植；CLL的異基因移植以及濾泡淋巴瘤的異基因造血干細胞移植。另外對AML老年病人的減低劑量移植和復發(fā)病人的二次移植也做了專題介紹。本文重點匯報淋巴增殖性疾病的移植情況。,成

2、人急性淋巴細胞白血病移植,在過去的40年里，成人ALL的治療效果落后于小兒ALL， 80%以上的小兒ALL患者可以得到長期緩解。而小于60歲的成人ALL患者即使是最好療效，長期緩解率也達不到35%-40%，超過60歲的患者效果就更加直線下降，存活率約為10%。對成人ALL的治療，通常有兩種不同的態(tài)度：一種是基于移植的相對廣泛的應用，包括自體移植和異體移植，另一種試圖在根據風險評估的基礎上優(yōu)化化療，僅對Ph染色體陽性的患者適用移植。,,

3、異基因移植被認為是最有效的抗白血病的方法，優(yōu)于任何化療、抗體誘導免疫療法或者自體移植，缺點是價格不菲，較高移植相關死亡率，這與年齡高度相關，即使是幸存下來，也會罹患急性或慢性移植物抗宿主病。 在以下情況下選擇異基因移植是可行的： 1、即使受治療相關死亡率的影響，移植效果仍優(yōu)于其他常規(guī)治療； 2、如果能減少移植相關發(fā)病率和死亡率，那么將有更多的患者可以接受移植； 3、當配型非相關供體和減低強度的

4、移植效果提高時，無血緣供體且為高齡群體的患者可以接受安全移植。 但是如果新的化療手段、或是靶向治療在沒有移植的情況下可以更有效，將有更少的患者進行移植。,,在有決定意義的MRC/ECOG研究出現以前，異基因干細胞移植在二次緩解和一次緩解高危病人中已經被認為是有價值的。將來，異基因移植可能對以下患者來說更相關：1、無血緣供者，有高質量配型相合的非血緣供者的患者；2、可以在較高年齡接受安全減低強度的異基因移植；3、

5、如不行異基因移植可以很明確會有很差的預后病人。這些患者可能包括在誘導鞏固治療中的特定點上有微小殘留病者以及那些有差預后的細胞遺傳學患者，他們除了異基因移植可能沒有可以糾正的治療手段。,,另一方面，將來可能有較目前更少的患者需要接受異基因移植：1、青年及較年輕的成年ALL；2、常規(guī)化療聯(lián)合靶向藥物如抗CD20或CD22的單克隆抗體治療有更佳預后患者以及加入奈拉濱（nelarabin）化療獲益的T細胞疾病患者；3、可能接受伊馬替尼聯(lián)合

6、常規(guī)誘導鞏固化療的Ph染色體陽性的患者；4、在某時間點上MRD陰性不行移植也會有好的預后的患者；5、有好的細胞遺傳學不冒移植風險也較好存活的患者。,在成人ALL中有沒有移植物抗白血病的證據？,在此疾病中有明確的移植物抗白血病效應的證據，實際上，1979年在ALL中此效應已經被認識。這使異基因移植應用以預防白血病復發(fā)被接受，至少在高危病人被接受，但在標?；颊咧兄钡侥壳耙矝]有被接受。最近的MRC/ECOG研究明確了在高?；颊吆蜆宋；颊弋?/p>

7、基因移植均可明顯減少復發(fā)。,界定成人ALL標?；蚋呶５念A后影響因素是什么？,高?；颊撸碚撋?，A ：如果攜帶Ph染色體；B ：如果有高白細胞的表現；C：如果為非常不成熟的表型；D ：如果有緩慢的初時治療反應。不考慮其他影響因素，只要年齡高于35歲的患者即為高危患者。免疫表型很重要，成人T細胞性較B細胞性有更好的治療效果。成人ALL許多研究是根據危險度分型的，用一個或更多的預后影響因子去評估誘導后的治療過程。需要強調的是較差

8、風險（poor-risk）患者不要機械的去移植因為MRC/ECOG研究數據在較差風險的患者比正常風險的患者行異基因移植的總體價值方面有更少的說服力。,MRD研究是否能指示哪些病人應該移植？,MRD研究已經證實預測兒童ALL療效非常有效，但是在成人中卻沒有確定性的證據?？赡芟嗨频姆椒▽⒂糜诖_定哪些病人應該只接受化療哪些病人應該考慮行高風險治療如骨髓移植。相關技術包括聚合酶鏈反應（PCR）,免疫球蛋白擴增及T細胞受體（TCR）基因重排。這

9、些分子靶點可以在大多數的成人ALL中被識別，它們可以用于識別有不同長期預后的不同的患者組。MPD可以在不同的時間點被識別并用于不同風險組的評定。,成人ALL異基因移植會因非血緣供體移植而增加嗎？,Marks等人報道了來自于國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的169名第一次緩解ALL患者的非血緣供體移植的回顧性療效，5年TRM，復發(fā)和OS分別為42%，20%和39%。復發(fā)風險是適度的，大約40%的成人ALL在CR1行非血緣供體移

10、植后可幸存5年。選擇HLA-相合非血緣供體應該可以提高預后甚至有更好的結局。關于ALL非血緣供體移植有更多令人鼓舞的資料，Dahlke等報道，84名年輕患者（中位年齡為23歲）中43名在CR1行移植，隨訪8個月后，所有患者的OS約為45%，非血緣供者與非血緣供者間在療效方面沒有不同。Kiehl等人描述了264名在美國第九移植中心接受骨髓相合的異基因干細胞移植的成人ALL患者。在所有患者中，有221名患者接受了配型的血緣或者非血緣供體移

11、植，在CR1接受血緣相關和不相關的移植患者之間作者沒觀察到任何不同。CR1期接受移植的患者5年無病生存（DFS）非血緣相合供者是45%，血緣相合供者是42%，在解釋此回顧性比較中有些注意點，接受非血緣供體移植的病人選擇常較血緣供體移植的病人的選擇更加嚴格，或許解釋了一種偏倚。從所有研究看可以得出這樣的結論，有完全相合非血緣配體的患者較有血緣配體患者沒有不利。,減低劑量移植能為病人特別是老年患者提供什么？,RIC的合理性是方案的毒性被去

12、除，這種技術依賴于發(fā)生移植物抗白血病效應，此種處理在AML中已很成熟，但在ALL中的實驗非常有限。Mohty等研究了來自EBMT注冊處的97例成人ALL患者，在CR1期移植的患者OS為52%，無白血病生存率為42%，無復發(fā)死亡率為18%。日本組報道了33例接受RIC的成人ALL，13在CR1,OS 是30%，2年TRM是21%，最近，Minesota組報道了22例接受RIC的高危成人ALL，（14例在CR1），3年OS,TRM和復發(fā)

13、率分別是50%，27%，36%。雖然試驗不能去總體解釋，因為他們包括各種各樣的病人，包括較好分型的疾病，Ph陽性疾病，及一些曾接受骨髓相合移植的病人，結果是令人鼓舞的，許多病例的OS超過30%,TRM有些為10%-20%,那種方法是最適于年輕患者？,不被常規(guī)作為異基因移植對象的ALL患者是青少年患者及年輕的成年人。有一個問題是什么是年輕成年人？有些定義15-25歲為青少年，一些中心兒童分類規(guī)定將高達45歲定義為成年人。最近比較了治療

14、青壯年ALL兒童和成年治療方案的不同，好像顯示按典型的兒童方案治療的青壯年有更佳的效果。我們幾乎可以肯定，在這些隨機形式的年齡組中研究兒童方案明顯優(yōu)于成人方案是沒有希望的，所以兒童方案已經被接受，盡管所有比較均是回顧性的。兒童方案是相對較強的，含更多的天冬酰胺酶。15-20歲之間患者此病的生物學有急劇的改變，同一地區(qū)遵循基本相似的方案治療的這些青壯年分到兒童組或成人組的分布變化甚微。然而在MRC/ECOG研究，應該注意有供體的青壯年

15、患者比無供體的患者更有益處。,在酪氨酸激酶抑制劑的時代異基因移植還與Ph染色體陽性相關嗎？,MRC/ECOG最近報道267例伊馬替尼前紀元的Ph染色體陽性的ALL患者，實驗顯示82%的完全緩解率，及22%的5年OS，包括單獨化療的患者、血緣供體移植和配型相合非血緣供體移植的患者及少數自體移植的患者。移植組無復發(fā)存活率明顯優(yōu)于化療組，雖然血緣供體組的OS并沒有顯著提高，5年OS分別為34%（移植組）和25%（化療組）。然而，大量無血緣供體

16、的患者結受MUD或不相合的干細胞移植；如果重復分析但以MUD和不相合及非骨髓相合干細胞為中心，兩組之間仍可見有輕度增加的不同，5年存活率有血緣供體者為36%無血緣供體者為23%。伊馬替尼的應用顯然提高了CR率，這是日本成人研究組的研究結果。此研究中歷史對照組的CR率低于51%，然而在MRC/ECOG研究中單用化療組的CR率達83%。伊馬替尼明顯提高了CR病人的數量，并在大多數研究中，獲得CR后更多患者接受異基因移植而獲得較佳的預后。單

17、獨應用伊馬替尼而不行干細胞移植的病人長期生存的可能性不大。TK抑制劑在誘導及以后的干細胞移植中發(fā)揮作用，但還沒有預期研究。我們可以得出結論，自2009 年起，在成人ALL的治療中異基因干細胞移植的需要還沒有受到酪氨酸激酶(TK)抑制劑的影響。,其他細胞亞型和癌基因對異基因干細胞移植的療效和指征是否有影響？,Ph染色體陽性的ALL中其他染色體的異常t（1；19）/E2b/Pbx1 癌基因和t（4；11）/MLL-AF4TLX1(Ho

18、x11)癌基因表達成人ALL的Norch1和FBXW7突變以上改變目前還沒有足夠證據顯示對異基因移植的指征和療效有多大影響。,成人ALL移植小結,異基因干細胞移植對減少成人ALL復發(fā)仍是唯一有前景的治療方法，關于此疾病的最大的隨機試驗，MRC/ECOG實驗，明確了有血緣供體患者的優(yōu)勢，此優(yōu)勢對試驗中所有年齡階段（15到50歲之間）來說都成立。然而此有供體與無供體方法處于過時的邊緣，在許多研究中曾歸為無供體的患者現在可以接受配型相合的

19、非血緣供者移植或單倍體配型移植可能也包括臍血移植。有進一步證據表明，此疾病中非血緣供體移植效果與血緣供體移植的效果沒有不同?，F在，減低強度的移植有可能對年齡大的病人在安全水平上起到異基因移植的效果，但目前仍為明確。最后，需要進一步攻克的MRD研究有可能將成人患者分為兩組，明確哪些患者不需要移植，哪些患者復發(fā)的風險更高以致可以接受移植而改善，或立即進行或有第一個復發(fā)分子標志時。,慢性淋巴細胞白血病異基因造血干細胞移植,近年來，異基因造血

20、干細胞移植成為治療慢性淋巴細胞白血病的新熱點。對于治療效果差的高危慢性淋巴細胞白血病類型，如嘌呤類似物難治性的和17q—，異基因干細胞移植（包括同胞配型和無關供者骨髓造血干細胞移植）可作為首選治療。但即使采用減劑量的預處理，GVHD的存在也使alloSCT后的CLL患者具有較高的致死率和復發(fā)率，因此對于有移植指證的CLL要權衡alloSCT的風險，只有對那些高危CLL患者才考慮選擇alloSCT。如果選擇進行異基因造血干細胞移植就要在未

21、進入耐受期之前及早進行，以確保有較高的成功率。alloSCT是否確實能延長CLL生存期有待于進一步研究。,慢性淋巴細胞白血病患者GVL的證據：,實驗證明減劑量alloSCT較自體骨髓移植和大劑量化療的復發(fā)率低。另外，存在移值物抗宿主疾?。℅VHD）的CLL患者比去T細胞移植或純化CD34+細胞移植的患者復發(fā)率低。通過對減劑量非清髓性異基因干細胞移植后患者體內微小殘留病動力學檢測為CLL患者體內存在GVL提供了有力的證據。對于CLL患

22、者即使處于極低水平的微小殘留病也可以通過敏感 (>10-4) PCR或流式細胞儀法檢測到。Ritgen等分析了32例后行MRD檢測的減劑量化療后異基因干細胞移植患者，證實了大部分MRD陰性者都與免疫干預有關。微小殘留病的動力學研究證明CLL患者AlloSCT后持續(xù)MRD陰性與慢性GVHD的存在和/或免疫調節(jié)干預有關。微小殘留病長期緩解和其對免疫調節(jié)的敏感性都有力的說明了GVL在CLL中的積極作用。,異基因移植對高危CLL有效性

23、：,30%-60%的CLL患者經減劑量非清髓性AlloSCT后可達到長期無病生存（PFS）。已有研究，對嘌呤類似物抵抗和伴有17q—的高危CLL患者與非高危CLL患者的預后無明顯差異：德國慢性淋巴細胞白血病研究組織進行的CLL 3X試驗顯示，對嘌呤類似物抵抗和敏感的慢性淋巴細胞白血病患者的長期無病生存期無明顯差異，嘌呤類似物抵抗在PFS影響因素分析中無統(tǒng)計學意義。這和之前Schetelig等（13）進行的研究結果吻合。在西雅圖協(xié)會的一項

24、研究證實，盡管有89%的病人對氟達拉濱耐藥，報道的五年長期無病生存伴有少數晚期事件的患者僅有39%。總而言之，減劑量異基因移植對高危慢淋患者療效較好，可改善對嘌呤類似物耐藥和伴有17q-類型的預后。然而，在骨髓移植期間發(fā)生的不良事件仍是影響預后的因素。,Table 2.Results of prospective clinical trials on reduced-intensity congditioning(RIC) allot

25、ransplantation(alloSCT) in chronic lymphocytic leukemia(CLL).,Dreger etal16 Sorror etal15 Brown etal24 Khouri etal25 Schetelig etal13 Delgado etal36N 90 82 46 39

26、 30 41處理方案FC-based F/TBI2 FB FCR+-ATG FB/ATG FM/CD52 +-ATG無關供者 0.59 0.37 0.67 0.18 0.57 0.414年

27、無進展生存 0.42 0.39(5Y) 0.34(2Y) 0.44 0.58 0.45(2Y)4年無病生存 0.70 0.50(5Y) 0.54 (2Y) 0.48 0.69 0.51(2Y)4年無復發(fā) 0.21 0.23(5Y) 0.17(2Y) n.

28、r. 0.15 0.26(2Y)廣泛慢性GVHD 0.52 0.49-0.53 0.38 0.58 0.21 0.05中位隨訪期 3.1Y 5Y 1.7Y 2.3Y 3.7Y 1.3Y,CLL減低劑量異基因移植預處理方案,

29、表二所列6篇資料，病例數30~90例，預處理方案中均含有氟達拉賓（福達華），部分聯(lián)合ATG：FC-based+-ATGF/TBIFBFCR+-ATGFB/ATGFM/CD52,慢淋AlloSCT死亡率,慢性淋巴細胞白血病老年患者清髓性AlloSCT顯示非復發(fā)死亡率高達44%，而減劑量處理AlloSCT最新數據顯示4年非復發(fā)死亡率在15%-25%（TABLE2），尤其是年齡偏大人群和合并有較高積分并發(fā)癥的患者，減劑量處理更具有

30、優(yōu)勢。另外，需要指出的是，減劑量預處理時藥物的直接毒性作用一般比較溫和的，非復發(fā)死亡率多由GVHD及其并發(fā)癥引起，它通常發(fā)生于移植12月以后而不是在移植期，同時伴有其他不良事件發(fā)生。比如，移植后一百天的早期死亡率比同期進行的清髓移植低3個百分點。我們在權衡移植與否的風險時要考慮到這一點。,慢淋異基因骨髓移植并發(fā)癥,異基因骨髓移植后影響生活質量的最主要的并發(fā)癥是移植物抗宿主病。近期有關于因各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤行異基因移植后獲得慢性GVH

31、D的患者自我長期健康狀況的報道評價指標有以下6種：一般狀況，心理健康，功能障礙，疼痛，焦慮，活動受限。沒有GVHD的患者其每一指標異常的概率為10%-20%，而有GVHD并受其影響的患者其出現的每一種不正常健康指標的幾率至少為前者的2倍。移植相關性遠期并發(fā)癥具有重要意義，但大多被限制在產生慢性GVHD的患者。對于高危慢淋患者我們要權衡移植后發(fā)生的GVHD和原發(fā)病進展及給予非移植挽救性治療的利弊。,慢淋異基因骨髓移植指證,2006年，歐

32、洲骨髓移植協(xié)作組對慢淋異基因移植指證達成共識，它指出異基因造血干細胞移植適用于初治和高危的患者。根據歐洲骨髓移植協(xié)作組規(guī)定具有以下幾種情況的慢淋視為高危類型：嘌呤類似物難治性疾??；嘌呤類似物聯(lián)合化療后早期復發(fā)；P53突變需要治療。（table3）在缺乏前瞻性隨機試驗基礎上，經協(xié)商一致，建議是根據GRADEⅡ證據。,Table 3.Criteria for poor-risk disease according to the EBMT C

33、LL Transplant Consensus28,Non-response or earl relapse(within 12 months) after purine analogue-containing therapyRelapse(within 24 months) after purine analogue combination therapy or treatment of similar efficacy(ie, a

34、utologous stem cell transplantation)P53 deletion/mutation (del 17p-) requiring treatment,慢淋患者何時行異基因骨髓移植？,根據歐洲骨髓移植協(xié)作組意見，是否需要行AlloSCT由化療效果決定。因此，AlloSCT不作為CLL一線治療方案，除非是伴有17P-并有治療指證的CLL。AlloSCT不作為早期選擇治療方案。另一方面,若患者因為淋巴結多發(fā)腫大

35、或原發(fā)耐藥導致行AlloSCT時并未獲得完全緩解期，那么其遠期療效將大打折扣(table4).因此，骨髓移植必須在患者未完全耐藥和具有過高腫瘤負荷之前進行，以免錯過窗口期影響遠期預后。由上可見，異基因干細胞移植應在符合歐洲骨髓移植協(xié)作組條件（嘌呤類似物耐藥和伴有17P-并有治療指證）下及早進行。關于何時才是AlloSCT的最佳時機尚需進一步系統(tǒng)研究。,清髓還是減劑量預處理？,幾項關于前瞻性RIC的研究綜合了300多不同分期的患者得出了

36、相對一致的結論。RIC是CLL 異基因造血干細胞移植的標準流程。但是考慮到注冊表格分析中應用RIC后有較高的復發(fā)率，RIC導致疾病失控不能排除。所以，應用哪一種預處理方法要因人而異：對于年輕的，一般情況較好的，但是病情進展迅速的CLL應選擇致死劑量預處理方案。,,總之，已有研究證實AlloSCT對CLL療效確切，可改善CLL遠期預后甚至可治愈某些伴有特定生物學高風險因素的特定類型。許多研究都只是描述了特定類型患者移植后的療效，迄今對

37、如何實行AlloSCT以及其治療效果評價尚無統(tǒng)一標準。因此，雖然AlloSCT可改善高危CLL患者的預后已經得到證實，但是其對進展迅速的CLL療效如何，與其他治療相比臨床價值多大仍待探討。,濾泡性淋巴瘤的異基因移植,清髓干細胞移植 異基因移植最先被作為急慢性白血病的治療方案，少有數據報道應用于惰性淋巴瘤患者。自體移植獲得持久的緩解向傳統(tǒng)的不能治愈概念提出了挑戰(zhàn)。對微小殘留病的研究顯示在淋巴瘤的自體移植和疾病復發(fā)之間是

38、密切相關的。這就為清髓性異基因干細胞移植（alloHCT）提供了最初的理由，這種移植方法最先被用于嚴重骨髓受侵的患者中。,,全球50個團隊中113例患者，平均每隊2人，在12年中的IBMTR分析。這項分析被證實惰性淋巴瘤進行清髓性alloHCT后有很高的持久疾病控制率。疾病的累積復發(fā)率僅有16%。治療相關死亡率（TRM）是高的，特別是在難治性病例中（占大多數）或那些表現少的患者（超過30%）。年齡超過40歲者預計會有相反的結果；有趣的是

39、，TBI，在75%患者中應用，和BuCy條件下相比，TBI與存活有更好的關聯(lián)。一項歐洲登記分析也發(fā)現了在清髓alloHCT后同樣的完全存活（OS）和無進展生存（PFS）。在一個病例對照研究中，他們發(fā)現異基因移植比自體移植有更少的復發(fā)，但是因為TRM的增加異基因移植是差的。大部分數據是一致的：清髓alloHCT主要用于進展的和終末疾病的年青患者中，能夠可靠誘導持久緩解，還包括一些其他難治性疾病的患者。但是結果受病人和疾病類型的很大影響。

40、,,隨后IBMTR報道了176例在1990-1999年間進行同胞清髓alloHCT的濾泡性淋巴瘤患者。5年治療相關死亡率是30%，復發(fā)率是21%。當然，隨著時間延長結果得到進一步改進：在清髓alloHCT后TRM降低了，而且連續(xù)3年得到了改進。對1997-99年間移植的患者，2年生存率大約為75%。這種改進在于兩方面因素：病人選擇和支持治療的改善，包括感染并發(fā)癥的管理和預防及輸注支持的改進。,,還不能確定這些結果能否外推至無關供者的移植

41、中。最近報道了在238例在1993-2004年進行清髓無關供者移植的淋巴瘤患者。包含了幾乎盡20年的移植病例，許多有不利的特點和HLA類型經常被血清型限制。52例患者為濾泡性淋巴瘤。濾泡性淋巴瘤患者的1年TRM估計為42%。他們的2年PFS也為42%。,減低強度移植,非清髓（NMA）和RIC已經被廣泛運用和研究。對分析結果的挑戰(zhàn)是概念的不確定。嚴格來講，NMA是那些在異基因移植不能進行時所采取的常規(guī)治療允許自體骨髓功能的恢復。RIC需

42、要干細胞的支持，但是被認為是低強度和低毒性的，相對于經典的TBI或BuCy來說。,,MD Anderson報道了NMA/RIC最好的結果。他們治療了47例濾泡性淋巴瘤患者，平均年齡為53歲（33-68），接受了含氟達拉濱（30mg/m2.d,用3天），環(huán)磷酰胺（750mg/m2.d,3天），及美羅華（375mg/m2,用1天，并再1000mg/m2，3天，分別于-1，+1和+8天）。應用美羅華會增加治療反應并減輕GVHD。對45例同胞供

43、者的患者的移植后預防應用他克莫司和小劑量甲氨蝶呤。無關供者的2例患者也接受了ATG的治療。隨后60個月，其OS和PFS分別為85%和83%。7例（15%）患者死于治療相關原因，主要是病毒，真菌及細菌感染，大多數發(fā)生在移植后第一年。只有2例患者復發(fā)，都進行了進一步的治療。在19例中發(fā)生了嚴重的慢性GVHD，累積發(fā)生率為36%（25%-53%）。這些數據表明RIC治療可能治愈多數復發(fā)的濾泡性淋巴瘤患者，這些患者還具有化療敏感性且有一個HL

44、A相合的同胞。,,最近，CIBMTR比較了1997-2002期間在有HLA同型同胞移植的濾泡性淋巴瘤患者中傳統(tǒng)的清髓方案和RIC。和一個機構研究的數據移植，接受RIC的患者均年齡較大，而且從診斷到移植有一個較長的間歇期。這些不同和結果不相關。在清髓移植后隨訪的平均生存期是50個月，相對于RIC后是35個月（P<0.01）。在3年中，清髓組和RIC組的OS為71和62，PFS為67%和55%。這些差異沒有意義。相比之下，更低的卡式

45、評分和化療耐藥和高TRM，低OS及PFS有關。在多元分析中，在RIC后可以觀察到淋巴瘤進展的風險增加了（先對風險=2.97，P=.04）。有趣的是，RIC方案在移植中的應用從1997年的10%增加到了2002年的80%，使RIC正式成為濾泡性淋巴瘤異基因移植中的標準。,同基因移植和清除T細胞的移植,Bierman和Sweetenham比較了同基因和那些進行異基因及自體移植患者的結果。GVL效應被認為在同基因移植后是不存在或很少的。這

46、項研究最顯著的發(fā)現是在同基因移植后的低復發(fā)率。這顯示無腫瘤植入對異基因移植的成功是必需的而且GVL效應或許并不重要。盡管受到樣本數低的限制，但這些調查仍為T細胞清除的移植提供了強有力的理論基礎，特別是希望降低慢性GVHD和相關并發(fā)癥的發(fā)生 。,新的治療方法,很多研究組都正在研究一種新的治療方案。靶向劑量馬法蘭的應用或克羅拉賓的應用等?；蛟S最令人感興趣的是在異基因移植NMA方案中加入放射性標記。靶向放射性療法或許開發(fā)出了TBI在抗淋巴

47、瘤活動中的優(yōu)勢，而避免了TBI的副作用。我們熱切期待著這些實驗結果。在維持GVL效應同時預防GVHD方面也令人感興趣。斯坦福研究組首先應用了完全淋巴系輻照和ATG方案進行移植。結果是很低的GVHD發(fā)生率。Dana Farber組首先應用mTor抑制劑雷帕霉素在異基因移植中預防GVHD。mTor抑制劑有抗淋巴瘤活性，在一項回顧性分析中，有人發(fā)現雷帕霉素降低了NMA移植者的疾病復發(fā)率。美羅華在GVHD治療中也有一定作用，越來越多的移植

48、后復發(fā)的預防都聯(lián)合應用。然而從合理化和方便上來說，這并不完全是一種無害的方法。在我們應用美羅華的經驗中發(fā)現，美羅華經常會引起廣泛的中性粒細胞減少，當移植后應用時而且會更進一步削弱免疫功能。DLI在濾泡性淋巴瘤患者中可誘導高反應性，并被用于疾病復發(fā)的預防，尤其是T細胞清除移植后。,濾泡性淋巴瘤的異基因移植小結,綜合NMA的結果，聯(lián)合或不聯(lián)合T細胞清楚的減低強度和清髓性移植證實了異基因同胞移植可以治愈濾泡性淋巴瘤患者。這一領域很大程度上向

49、RIC和NMA轉移，盡管還沒有確切的數據證實這對惰性淋巴瘤來說是安全的或更有效的策略。在RIC研究中病人平均年齡約高出清髓異基因移植研究中約5歲，他們中患者有更多的合并癥。但是他們更多的處于緩解，而且比清髓者有更好的臨床表現。清髓治療中有更多的治療相關死亡率，及更多的GVHD相關死亡和T細胞清除相關死亡。,,濾泡性淋巴瘤患者在異基因移植后的整體結果與疾病類型，臨床表現及合并癥的治療方面比所用的治療方案有更多的關聯(lián)。對于化療敏感的患者

50、來說，TRM穩(wěn)定于15%-20%之間，這依賴于GVHD預防的方法和供者的類型，此外GVHD的發(fā)生率在20%-60%之間。這些結果對惰性疾病的患者來說或許不能接受，過程是很難預計的，當他們在自體移植失敗時，他們會有更多的選擇來延長生命。對于化療難治的患者來說，TRM和復發(fā)率很高，但是用其他治療方案預后很難說，一些患者或許可以治愈，特別是通過清髓性移植。,,我們對異基因移植的建議是以復發(fā)的形式，供者類型和病人的合適度為基礎的。我們建議淋巴

51、瘤患者的異基因移植應在有一個好的臨床狀態(tài)，少合并癥和HLA相合供者基礎上進行。但是自體移植對一些人來說是一項不錯的選擇。 為了比較結果，需要進一步的研究和報道，包括臨床數據及合并癥方面。,Abstracts,2239 The Combination of Tacrolimus (T), Sirolimus (S), and Rabbit Anti-Thymocyte Globulin (Thymoglobulin Thymo) to

52、Prevent Acute Graft-Vs-Host Disease (aGVHD) in Patients (pts) Receiving Unrelated Hematopoietic Stem Cell Transplantation (UHSCT) Conclusion: These early results suggest that the combination of Tacrolimus/Sirolimus and

53、Thymo in pts undergoing unrelated HSCT is well tolerated and is associated with a low rate and severity of acute GVHD, and early GVL effect as demonstrated in two patients. Low rates of CMV viral infections were seen. Fu

54、rther accrual and a longer follow-up will be needed to confirm these encouraging results.,3335 Busulfan/Fludarabine/Thymoglobulin as a Reduced Intensity Conditioning Regimen for Lymphoid Malignancies,Methods: We identif

55、ied 40 patients (pts) who were transplanted for lymphoid malignancies between 2004 and 2008 using the RIC regimen of Bu 0.8 mg/kg q6 hrs x 8 doses on d-4 and d-3, Flu 30 mg/m2 IV daily on days -7 to -3, and Thymo 2 mg/k

56、g x 4 doses on d-4 to d-1. Conclusion: This analysis represents the largest single institution experience using the RIC regimen of Bu/Flu/Thymo in lymphoid malignancies. Our results demonstrate that this Bu based RIC

57、 regimen can successfully be used to allograft heavily pre-treated patients with lymphoid malignancies, with prompt and durable engraftment and relatively low early NRM. In this patient population, OS and PFS were not s

58、ignificantly associated with lymphoma histology, prior therapy, or chemosensitivity.,3341 Fludarabine, Low Dose Busulfan and Antithymocyte Globulin for Reduced-Intensity Conditioning (RIC) Prior to Allogeneic Stem Cell T

59、ransplantation (allo-SCT),We conclude that low dose Busulfan (4 mg/kg total dose) combined with fludarabine and ATG is a feasible RIC regimen that can allow engraftment after allo-SCT in heavily pre-treated patients. The

60、 toxicity profile of this regimen is acceptable. However, in the setting of AML, disease control may be a matter of concern, especially in the early period after allo-SCT, suggesting that this type of RIC should be reser