氨基糖苷類抗生素地貝卡星和阿貝卡星的合成及工藝優(yōu)化.pdf

1、氨基糖苷類抗生素抗生素是由若干個氨基糖和氨基環(huán)醇組成的苷類抗生素，阿貝卡星表現(xiàn)出良好的抗菌活性、低耐藥性、毒副作用小等優(yōu)點，從眾多的氨基糖苷類抗生素中脫穎而出，在二十多年的臨床實踐中，其一直備受眾多的嚴重感染患者青睞。卡那霉素B是生產(chǎn)中間體地貝卡星的原料，阿貝卡星是以中間體地貝卡星為原料合成的。在國內，在大量生產(chǎn)阿米卡星時，發(fā)酵生產(chǎn)原料卡那霉素A會伴隨大量卡那霉素B副產(chǎn)物生成，而便宜的卡那霉素B大多用于獸藥抗生素;在國外，尤其日本，將卡

2、那霉素B改造并合成阿貝卡星，并且日本醫(yī)藥企業(yè)壟斷阿貝卡星合成工藝，造成其價格昂貴，市場缺貨嚴重。為了能夠造福眾多患者，急需開發(fā)出合成路線短、綠色環(huán)保、高收率的阿貝卡星合成工藝，并且試圖將阿貝卡星合成推向工業(yè)化生產(chǎn)。
　　合成阿貝卡星有兩大難點:(1)如何選擇性的將卡那霉素B的環(huán)Ⅰ上的3'和4'位羥基脫除，其余4個羥基不變;(2)如何選擇性的只在地貝卡星的環(huán)Ⅱ上1位氨基添加AHB側鏈，而其余4個氨基不變。環(huán)氧結構轉化成雙鍵方法、Co

3、rey-Winter原理合成法皆因工藝控制不易，副產(chǎn)物多，環(huán)境危害性大以及收率低等原因而被放棄，最終選擇Tipson-Cohen原理方法合成中間體地貝卡星，即用1，1二甲氧基環(huán)己烷保護卡那霉素B的環(huán)Ⅲ上4''和6''位羥基，然后用芐基磺酰氯保護包括環(huán)Ⅰ上3'和4'位羥基在內的氨基和羥基，在鋅粉和碘化鈉的條件下將環(huán)Ⅰ上3'-OBs和4'-OBs還原成雙鍵，緊接著乙酸脫除環(huán)Ⅲ上4"和6"位羥基保護基，液氨和金屬鈉還原脫除芐磺?；?，最后用氫氣