氨基糖苷類抗生素高效液相色譜-間接光度檢測(cè)方法研究及其應(yīng)用.pdf

1、本課題建立了氨基糖苷類抗生素及鏈霉菌屬有關(guān)抗生素的高效液相色譜-間接光度檢測(cè)(HPLC-IPD)的生物樣品和制劑測(cè)定方法，并應(yīng)用這一方法對(duì)相關(guān)藥物混合物的分離測(cè)定、特殊患者和接受特殊治療的患者人群的藥代動(dòng)力學(xué)特征、有關(guān)藥物對(duì)氨基糖苷類抗生素藥代動(dòng)力學(xué)的影響、不同給藥方案的腎毒性比較等進(jìn)行了系統(tǒng)觀察和研究。本研究解決了紫外檢測(cè)器對(duì)無或極低紫外吸收藥物的直接測(cè)定問題，為臨床合理使用氨基糖苷類抗生素提供了科學(xué)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)的理論觀點(diǎn)。

2、 第一部分HPLC-IPD檢測(cè)氨基糖苷類抗生素方法的建立 目的：建立氨基糖苷類和鏈霉菌屬類抗生素的HPLC-IPD方法。方法：根據(jù)HPLC和IPD的原理，優(yōu)選色譜條件，確定樣品處理方法，進(jìn)行生物樣品和有關(guān)制劑的分離測(cè)定。測(cè)定的藥物包括乙基西梭霉素、西梭霉素、丁胺卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、林可霉素、克林霉素，涉及的生物樣品包括血、尿、唾液、痰液、腦脊液、傷口滲出液、膽汁、大便、主要臟器和組織、椎間盤髓核等。結(jié)果：有關(guān)藥物的生

3、物和制劑樣品能夠得到良好的分離測(cè)定。結(jié)論：HPLC-IPD法適于氨基糖苷類抗生素和鏈霉菌屬抗生素治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)的應(yīng)用。 第二部分建立的方法在治療藥物監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用 第一章硫酸乙基西梭霉素的藥代動(dòng)力學(xué) 目的：研究硫酸乙基西梭霉素在大鼠體內(nèi)分布和排泄，同時(shí)研究其在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)情況。方法：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)對(duì)象給藥后，采用HPLC-IPD法測(cè)定組織和體液中藥物濃度，并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果和結(jié)論：大鼠血清動(dòng)

4、力學(xué)符合一室模型，組織中藥物濃度以肝、脾、肺、腎中最高，脂肪和腦中較低，24h經(jīng)尿、糞和膽汁排泄給藥量的74.4％，1.70％and4.84％。老年呼吸系統(tǒng)感染患者動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為二室模型，im和ivgtt給藥時(shí)消除半衰期(t1/2)均在3.65h左右，比正常人值(2～2.5h)高。腎功能受損患者藥動(dòng)學(xué)表現(xiàn)為二室模型，腎功能正常組和受損組t1/2分別為3.5h和5.8h。全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)患者血藥峰濃度(Cmax)低于對(duì)照組(P＜0.0

5、5)，至5h時(shí)TPN組開始高于對(duì)照組，12h時(shí)明顯高出(P＜0.05)。與頭孢拉定合用時(shí)，乙基西梭霉素的t1/2明顯延長(zhǎng)。 第二章氨基糖苷類抗生素在椎間盤髓核的分布 目的：觀察氨基糖苷類抗生素在動(dòng)物和人椎間盤髓核的分布，篩選對(duì)椎間盤炎具有良好作用的氨基糖苷類抗生素。方法：大白兔椎間盤感染模型和對(duì)照組靜脈給予妥布霉素和克林霉素、椎間盤炎患者靜脈給予林可霉素和丁胺卡那霉素后，0.5h和1h后取靜脈血和椎間盤髓核，依法測(cè)定藥物

6、含量。結(jié)果：無論正常還是感染后，進(jìn)入椎間盤的分布百分比例克林霉素遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于妥布霉素；隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，髓核中藥物含量下降，但上述百分比例明顯增加(P＜0.05)，表明髓核中藥物消除比血中慢的多；感染后，藥物進(jìn)入椎間盤比例增加。椎間盤炎患者在林可霉素靜滴完畢后、阿米卡星滴完40min時(shí)血清濃度最高，分別為21±8和60±18mg/L，髓核中藥物含量差別很大，分別為1.2～8.9和0.783～3.5μg/g，髓核含量與血清濃度差別也較大，平均為

7、血清濃度的20.3％±12.7％和3.3％±2.3％，可見差別相當(dāng)大，髓核含量與血清濃度的相關(guān)系數(shù)在此2種藥物分別為0.42和0.28。結(jié)論：靜脈給予克林霉素、妥布霉素和林可霉素可在椎間盤內(nèi)達(dá)到有效抑菌濃度。 第三章氨基糖苷類抗生素不同給藥方案對(duì)腎功能的影響 目的：觀察3種氨基糖苷類抗生素慶大霉素、丁胺卡那霉素和乙基西梭霉素在日劑量相同時(shí)bid和qd給藥時(shí)血藥濃度和腎功能變化。方法：62例應(yīng)用3種抗生素的住院患者在不同給

8、藥方法時(shí)，采用HPLC-IPD法測(cè)定其血清藥物濃度，同時(shí)比較用藥前后Cr和BUN的變化。結(jié)果：日劑量相同時(shí)，bid給藥的藥物血藥濃度明顯低于qd給藥時(shí)(P＜0.01)，而谷濃度(Cmin)相反；qd給藥對(duì)Cr和BUN幾乎無影響，而bid法則使這2種指標(biāo)發(fā)生明顯改變。結(jié)論：通過監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，qd給藥法可提高氨基糖苷類抗生素的抗菌濃度，并可降低腎毒性。 第三部分結(jié)論 實(shí)驗(yàn)表明，HPLC-IPD法用于紫外檢測(cè)器測(cè)定無紫外吸收的藥物