《β-內(nèi)酰胺類抗生素》

1、?-lactam antibiotics,β －內(nèi)酰胺類抗生素,本章學(xué)習(xí)內(nèi)容：一、Common Properties of ?-lactam antibiotics二、Penicillins 三、Cephalosporins 四、Others ?-lactam antibiotics,一、?-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,?-內(nèi)酰胺類抗生素---共性,1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：,7-氨基頭孢烷酸,6-氨基青酶烷酸,?-內(nèi)酰胺類抗生素-

2、--共性,2.有交叉過(guò)敏反應(yīng),,?-內(nèi)酰胺類抗生素---共性,3.抗菌機(jī)理相同1）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)菌的penicillin binding proteins（PBPs）→→細(xì)胞壁的粘肽合成受阻→→細(xì)菌細(xì)胞壁缺損→→大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)→→細(xì)菌腫脹、破裂、死亡,2）觸發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解,,臨床特點(diǎn)：抗菌作用強(qiáng)，為殺菌劑對(duì)球菌、G＋陽(yáng)性桿菌作用強(qiáng)，對(duì)G－陰性桿菌作用弱。對(duì)生長(zhǎng)繁殖旺盛的細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱。對(duì)人和

3、動(dòng)物的毒性低。,?-內(nèi)酰胺類抗生素---共性,4.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同,1）產(chǎn)生水解酶----最常見(jiàn)的機(jī)制 金葡菌、大腸桿菌 青霉素酶 青霉素 綠膿桿菌 ?-內(nèi)酰胺酶 頭孢菌素,,,,,,?-內(nèi)酰胺類抗生素---共性,2）酶與藥物牢固結(jié)合----牽制機(jī)

4、制,廣譜青霉素；2、3代頭孢菌素與?-內(nèi)酰胺酶結(jié)合→→形成屏障作用→→藥物滯留膜外→→不能與PBPs結(jié)合,?-內(nèi)酰胺類抗生素---共性,3）改變PBPs（質(zhì)與量） 如：耐藥菌能產(chǎn)生新的PBP2? →→PBPs合成↑ →→高度耐藥,4）胞壁外膜通透性改變 5）自溶酶缺少 如金葡菌對(duì)青霉素、頭孢菌素的耐藥,Sir Alexander Fleming英國(guó)倫敦大學(xué)1881年--1955年 1928年發(fā)現(xiàn)

5、青霉素,Ernst Boris Chain英國(guó)牛津大學(xué)1906年--1979年,Sir Howard Walter Florey英國(guó)牛津大學(xué)1898年--1968年,二、Penicillins(繁殖期殺菌藥),（一）青霉素 G（Penicillin G，芐青霉素 ）,?-內(nèi)酰胺類抗生素---青霉素類,結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基,性質(zhì)：不穩(wěn)定，水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物 故用前配制；易被酸、堿、醇、重金 屬離子

6、破壞,特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜,?-內(nèi)酰胺類抗生素---青霉素類,[antibacterial spectrum]G+球菌 鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金 葡菌以外）等； G+桿菌 白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng)桿菌 難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸桿菌、真桿 菌、乳酸桿菌等； G-球菌 腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳 桿菌等； 螺旋體 梅

7、毒、鉤端、回歸熱螺旋體等；放線菌 牛放線桿菌,[pharmacokinetics] 吸收：不耐酸，需肌注或靜滴,?-內(nèi)酰胺類抗生素---青霉素類,消除：以原形從腎臟排泄，90%經(jīng)腎小管分泌 （與丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)青霉素的腎小管分泌）,分布：細(xì)胞外液；廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔間 質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織；不易 透過(guò)血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可 達(dá)有效濃度,?-內(nèi)酰胺類抗生素---青霉素類,[

8、clinical uses],1.溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒 猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥 熱及敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜 炎；,2.肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎,3.G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng) 抗毒血清以中和外毒素；,4.G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜 炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋??；,?-內(nèi)酰胺類抗生素---青霉素類,5.鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；,6.

9、放線菌病,[side effects]（毒性低） 1.過(guò)敏反應(yīng)（藥疹、皮炎、血清病、過(guò)敏性休克）,?-內(nèi)酰胺類抗生素---青霉素類,預(yù)防措施：①詢問(wèn)病史（用藥史、過(guò)敏史、家族史） ②溶液現(xiàn)配(過(guò)敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯 酸),?-內(nèi)酰胺類抗生素---青霉素類,③皮試a.第一次用藥需作皮試 b.更換批號(hào)需重作皮試 c.停藥3天以上重作皮試 d.皮試陽(yáng)性者禁用青霉素,④準(zhǔn)備搶救藥物（腎上腺素、激素、抗H1-R

10、 藥等）,⑤如出現(xiàn)過(guò)敏性休克：爭(zhēng)分奪秒、就地?fù)尵?。首選腎上腺素對(duì)癥治療,?-內(nèi)酰胺類抗生素---青霉素類,2.赫氏反應(yīng) 用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥 狀加劇的現(xiàn)象。表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、 頭痛、心動(dòng)過(guò)速等。預(yù)防：初次小劑量給藥,3.其他 局部刺激、高血鉀、高血鈉等,?-內(nèi)酰胺類抗生素---半合成青霉素,（二）半合成青霉素（Semisynthetic Penicillins）,1.口服青霉素類：苯氧青霉素

11、類 青霉素Ⅴ (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin),特點(diǎn)：?耐酸不耐酶 ?可口服 ?抗菌譜與青霉素同，用于輕癥感染,2.耐酶青霉素類：異惡唑類青霉素 苯唑西林 (oxacillin)、氯唑西林 (cloxacillin) 雙氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin),?-內(nèi)酰胺類抗生素---半合成青霉素,特點(diǎn)：

12、?耐酸耐酶 ?可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過(guò)血腦屏障 ?雙氯西林作用最強(qiáng)?主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,3.廣譜青霉素類 氨芐西林 (ampicillin)、匹氨西林（pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin),?-內(nèi)酰胺類抗生素---半合成青霉素,特點(diǎn)：?耐酸，可口服 ?不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌感染無(wú)效 ?對(duì)G-桿菌有效，可用于傷寒、副傷寒、百日 咳、大腸埃希菌、痢疾志賀菌等G-桿菌所

13、致 的呼吸道感染、尿路感染。,4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林 (carbenicillin)、磺芐西林(sulbenicillin)替卡西林 (ticarcillin)、呋芐西林 (flubenicillin)阿洛西林 (azlocillin)、哌拉西林 (piperacillin)美洛西林 (mezlocillin),?-內(nèi)酰胺類抗生素---半合成青霉素,特點(diǎn)： ?不耐酸不耐酶，口服無(wú)效，對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效 ?對(duì)大

14、多數(shù)G-菌有效，可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽 道及泌尿道感染?對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)，主要用于銅綠假單胞菌所致 的感染如燒傷創(chuàng)面感染,5.抗G-菌青霉素 美西林 (mecillinam) 替莫西林(temocillin) 匹美西林 (pivmecillinam),?-內(nèi)酰胺類抗生素---半合成青霉素,特點(diǎn)：?對(duì)G-菌產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 ?主要用于G-桿菌所致的尿路感染,小結(jié)（各種青霉素類對(duì)胃酸和青霉素酶

15、的穩(wěn)定性 ）天然青霉素：不耐酸不耐酶耐酸青霉素類：耐酸不耐酶耐酶青霉素類：耐酸耐酶廣譜青霉素類：耐酸不耐酶抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶,?-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,三、頭孢菌素類（Cephalosporins）,? 與Penicillins相比它有如下特點(diǎn)： 抗菌譜廣，作用強(qiáng)；對(duì)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 ； 過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低,[overview]? 廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷 酸（7-AC

16、A）,?-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,? 常用頭孢菌素的分類,第一代：頭孢噻吩cefalothin 頭孢唑啉cefazolin 頭孢氨芐cefalexin 頭孢拉定cefradin 第二代：頭孢呋辛cefuroxime 頭孢孟多cefamandole 頭孢克洛cefaclor 頭孢丙烯cefprozil 第三代：頭孢噻肟cefotaxime 頭孢曲松ceftriaxone

17、 頭孢他定ceftazidime 頭孢哌酮cefoperazone 第四代：頭孢匹羅cefpirome 頭孢吡肟cefepime 頭孢利定cefolidin 頭孢噻利cefoselis,?-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,吸收：一般口服吸收差，需注射給藥。但某些 頭孢菌素，如頭孢氨芐可口服,分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布 廣，可透過(guò)血腦屏

18、障,排泄：主要經(jīng)腎臟排泄（頭孢哌酮、頭孢克肟 主要經(jīng)膽汁排泄！）,[pharmacokinetics],?-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,[Action]1.antibacterial spectrum： 第一代和第二代對(duì)G+菌作用較強(qiáng)，對(duì)G-菌含 銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無(wú)效； 第三代和第四代對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，對(duì)G+菌作 用弱,2.mechanism of action（與Penici

19、llins相同） 與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合→→抑制粘肽的 形成→→阻礙細(xì)胞壁合成（屬于殺菌藥?。??-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,[clinical uses],第一代：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及 敏感菌所致的輕、中度感染,第二代：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以 及敏感菌所致感染，一般革蘭陰性 桿菌感染可作首選藥,第三代、第四代：主要用于重癥耐藥革蘭陰

20、 性桿菌感染,?-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,1.過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克罕見(jiàn)，與青霉素有交 叉過(guò)敏,[adverse reaction],2.腎毒性：第一代多見(jiàn)，注意：避免與腎毒性 的藥物合用，如：氨基糖苷類、萬(wàn) 古霉素、高效利尿藥等,?-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,3.靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、 頭孢

21、哌酮；防治：Vit K,4.高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽,5.其他：“醉酒樣”反應(yīng)、二重感染等,?-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,小結(jié)：各代頭孢菌素的特點(diǎn) 第一代1.體內(nèi)過(guò)程：組織穿透力差，腦脊液濃度低 2.抗菌譜：對(duì)G+菌（含耐藥金葡菌）作用強(qiáng) ? 2-4 代頭孢菌素；對(duì)G-菌作用弱； 對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌無(wú)效 3.酶穩(wěn)定性：對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但對(duì)?_內(nèi)酰胺

22、酶穩(wěn)定性? 2-4代 4.不良反應(yīng)：有腎毒性,第二代 1.抗菌譜 G+菌：作用與第一代相仿或稍遜； G-菌：比第一代強(qiáng)銅綠假單胞菌：無(wú)效 厭氧菌：部分藥物有效 2.對(duì)多種?_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3.腎毒性較第一代降低,?-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,?-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,第三代1.分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液；t1/2延長(zhǎng) 　 2.抗菌譜 G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：強(qiáng)于第

23、一代和第二代 銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強(qiáng)作用 3.對(duì)多種?_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 4.對(duì)腎臟基本無(wú)毒性,?-內(nèi)酰胺類抗生素---頭孢菌素類,藥名 抗菌譜 酶穩(wěn)定性 用途 腎毒性 G+ G- 第一代 強(qiáng) 弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶

24、 銅綠假單胞菌 ?-內(nèi)酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無(wú)效 第二代 強(qiáng) 稍強(qiáng) ?-內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩(wěn)定 桿菌感染； 降低 無(wú)效，部分對(duì)

25、 敏感G+菌 感染 厭氧菌有效 第三代 弱 強(qiáng) 高度穩(wěn)定 重癥耐藥G- 基本無(wú)毒 銅綠假單胞菌 桿菌感染 及厭氧菌有效 第四代 弱 更強(qiáng)

26、 更穩(wěn)定 同上 無(wú)毒,大,,,,,,,?-內(nèi)酰胺類抗生素---其他頭孢菌素類,四、Others ?-lactam antibiotics,化學(xué)結(jié)構(gòu)：?-內(nèi)酰胺環(huán) 雜環(huán),藥物分類： （一）頭霉素類 （二）碳青霉烯類 （三）氧頭孢烯類 （四）單環(huán)?-內(nèi)酰胺類抗生素 （五） ?-內(nèi)酰胺酶抑制劑,?-內(nèi)酰胺類抗生素---其他頭孢菌素類,（一）頭霉

27、素類 頭孢西?。–efoxitin） 頭孢美唑（Cefmetazole）,特點(diǎn)：1.抗菌譜廣，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌高敏 對(duì)耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對(duì)銅綠假單 孢菌無(wú)效 2.用于G-菌和厭氧菌所致的感染,?-內(nèi)酰胺類抗生素---其他頭孢菌素類,（二）碳青霉烯類 亞胺培南（Imipenem),1.抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)G+、G-菌有效， 對(duì)厭氧菌是?-內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者 2.不僅對(duì)?-內(nèi)酰胺

28、酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用,3.易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑 制劑西司他丁合用 4.臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染,?-內(nèi)酰胺類抗生素---其他頭孢菌素類,（三）氧頭孢烯類 拉氧頭孢（Latamoxef）,特點(diǎn)：1.抗菌譜廣，作用強(qiáng)、持久，與第三代頭孢菌 素相似 2.對(duì)厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強(qiáng),?-內(nèi)酰胺類抗生素---其他頭孢菌素類,（四）單環(huán)?-內(nèi)酰胺類抗生素 氨曲南（Azthreonam）,特點(diǎn)

29、：1.對(duì)G-桿菌高敏， G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄 譜殺菌劑 2.對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 3.用于G-需氧菌所致感染,?-內(nèi)酰胺類抗生素---其他頭孢菌素類,（五） ?-內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（Clavulanic Acid）舒巴坦（Sulbactam）,1.本身無(wú)或有微弱的抗菌活性，但能抑制?-內(nèi) 酰胺酶，保護(hù)?-內(nèi)酰胺類抗生素免受水解 2.對(duì)質(zhì)粒編碼的?-內(nèi)酰胺酶敏感，對(duì)染色體介 導(dǎo)的?-內(nèi)酰

30、胺酶作用弱； 3.與?-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合用于敏感菌所致的 感染,總結(jié)：1.?-內(nèi)酰胺類抗生素包括兩類： 青霉素類、頭孢菌素類 2.?-內(nèi)酰胺類抗生素共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)： ?-內(nèi)酰胺環(huán)3.?-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)理： 抑制粘肽合成酶（PBPs）導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損 4.細(xì)菌最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制： 產(chǎn)生水解酶；青霉素酶；?-內(nèi)酰胺酶,?-內(nèi)酰胺類抗生素---總結(jié),5.何謂牽制機(jī)制？6.青霉素類分為哪幾類？ 7.天然青

31、霉素為窄譜繁殖期殺菌劑 8.青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾??？9.青霉素的主要不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng) 最嚴(yán)重不良反應(yīng)：過(guò)敏性休克 搶救首選藥物：腎上腺素,?-內(nèi)酰胺類抗生素---總結(jié),?-內(nèi)酰胺類抗生素---總結(jié),10.青霉素過(guò)敏反應(yīng)的防治措施 11.頭孢菌素類與青霉素相比的特點(diǎn) 12.各代頭孢菌素類發(fā)展的基本規(guī)律 13.非典型?-內(nèi)酰胺類抗生素包括哪幾類？ 14.亞胺培南需與何藥合用？,?-內(nèi)酰胺類抗生素---總結(jié),學(xué)