SR-A1介導慢性應激引起的抑郁癥.pdf

1、目的：抑郁癥嚴重危害人類健康，神經炎癥學說在其進展過程中起著重要的作用。A1類清道夫受體(Class A1 scavenger receptor，SR-A1)廣泛參與中樞和外周的炎癥反應，并且在缺血性腦損傷中介導巨噬細胞/小膠質細胞極化發(fā)揮損傷作用。據(jù)此，我們提出假說SR-A1可能參與中樞炎癥反應介導的抑郁癥。為了驗證這一假說，我們通過一系列在體實驗，希望能進一步了解抑郁癥的發(fā)病機制。
　　方法：⑴采用慢性不可預測輕度應激造模方法

2、，建立小鼠抑郁癥模型。實驗動物分為：野生對照組；野生造模組；敲除對照組；敲除造模組四組，通過行為學實驗指標評估小鼠抑郁樣行為表現(xiàn)。⑵造模小鼠腦組織切片，通過尼氏染色觀察CMS造模對小鼠大腦皮層神經元的損傷作用。⑶收取小鼠腦組織，提取mRNA，檢測SR-A1、炎癥因子、突觸可塑性相關蛋白、神經營養(yǎng)因子和犬尿氨酸代謝酶的轉錄水平變化。⑷提取小鼠腦組織胞漿蛋白，用Western blot的方法檢測腦組織中的SR-A1蛋白表達水平以及p65通路

3、的激活。⑸小鼠行骨髓移植實驗，恢復四周后造模，通過行為學實驗指標評估小鼠抑郁樣行為表現(xiàn)。
　　結果：實驗結果提示，CMS上調小鼠腦組織中SR-A1。SR-A1敲除造模組小鼠較野生造模組小鼠明顯抵抗慢性應激引起的抑郁樣行為表現(xiàn)，包括糖水偏好度下降、強迫游泳和懸尾實驗的不動時間明顯延長。進一步研究發(fā)現(xiàn)SR-A1敲除小鼠減輕了CMS造模引起的中樞炎癥反應、促炎因子表達增多，并緩解了犬尿酸代謝通路的活化，而神經活性相關指標包括突觸可塑性和

4、神經營養(yǎng)因子不變或表達上調，而且SR-A1的敲除減輕了p65的激活，最后，骨髓移植實驗結果提示，SR-A1敲除抵抗抑郁作用主要依賴小膠質細胞而非外周浸潤的巨噬細胞。
　　結論：當SR-A1敲除后，小鼠能抵抗慢性不可預測輕度應激引起的抑郁樣行為學改變，SR-A1可能參與介導了慢性應激引起的小鼠抑郁樣癥狀，其作用可能是通過介導小膠質細胞向M1表型分化，促進促炎性細胞因子的產生，加重炎癥反應和犬尿氨酸代謝不平衡實現(xiàn)的，以上結果為靶向炎癥