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文檔簡介
1、目的:糖尿病是一種代謝紊亂性疾病,可以導(dǎo)致糖尿病特有的微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變)和大血管并發(fā)癥(心血管疾病和中風(fēng)),最終導(dǎo)致患者壽命的縮短。我國2010年糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示,成人糖尿病的患病率為9.7%,如果將HbA1c≥6.5%也作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),則糖尿病的患病率達(dá)11.6%。糖尿病是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,據(jù)報(bào)道糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2-4倍。大多數(shù)的糖尿病患者死于心腦血管疾病及糖
2、尿病腎病,可見糖尿病慢性并發(fā)癥的治療對于糖尿病患者的重要性。
高血糖的糖毒性參與了糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生,但是從臨床治療和一些臨床實(shí)驗(yàn)來看,通過藥物使血糖控制在理想范圍內(nèi)的糖尿病患者仍可能發(fā)生糖尿病并發(fā)癥,且這些并發(fā)癥持續(xù)進(jìn)展。為此人們進(jìn)行了一些大型臨床試驗(yàn)研究,提出高血糖代謝記憶效應(yīng),很好的解釋了這一現(xiàn)象。糖尿病患者早期高血糖狀態(tài)可對機(jī)體各個器官造成損害,即使后期血糖達(dá)到理想水平,這種損傷仍然持續(xù)存在,這種現(xiàn)象稱為“代謝記憶
3、”現(xiàn)象。
多項(xiàng)研究表明,氧化應(yīng)激在糖尿病患者心血管病變的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。機(jī)體在高血糖刺激下出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng),從而引起糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。當(dāng)前,已被證實(shí)有4種主要機(jī)制參與了高血糖引起的組織損傷:多元醇通路的增加、細(xì)胞內(nèi)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的增加、蛋白激酶C(PKC)的激活、己糖胺通路的過度激活。高血糖可以通過激活多元醇通路和己糖胺通路使機(jī)體產(chǎn)生過量的ROS,誘導(dǎo)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)形成,并使其與特異性受體(RAGE
4、)結(jié)合。反過來,AGEs與其特異性受體(RAGE)的結(jié)合,也促進(jìn)了活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生,進(jìn)而激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB通路,使細(xì)胞長期處于炎癥狀態(tài),加速血管動脈粥樣硬化的形成。并且,細(xì)胞外基質(zhì)中的AGEs,可以使血管彈性下降、一氧化氮的活性降低、血管內(nèi)皮依賴性舒張功能減低。此外,慢性高血糖增加了循環(huán)血中細(xì)胞因子、生長因子、內(nèi)皮素-Ⅰ、血管緊張素Ⅱ含量,這些物質(zhì)與相應(yīng)的細(xì)胞表面受體結(jié)合,激活蛋白激酶C(PKC)通路,而PKC通路的激活可
5、誘導(dǎo)血管損傷,抑制內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá),抑制平滑肌細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生,提高纖溶酶原激活物(PAI-Ⅰ)的表達(dá),增加氧化還原敏感的核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB表達(dá),提高促氧化劑NADPH氧化酶的活性,進(jìn)而對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷。
白藜蘆醇(Resveratrol,Res),化學(xué)名為3,5,4-三羥基-1,2-二苯乙烯,是一種天然的多酚類化合物。白藜蘆醇在葡萄皮及紅酒中含量豐富,可以作為活性氧(ROS)的清除劑、金屬
6、螯合金、酶調(diào)節(jié)劑。一些研究表明紅酒或白藜蘆醇可以使糖尿病大鼠的不同大腦區(qū)域的脂質(zhì)過氧化降低,同時(shí)增加抗氧化酶水平。并且最近的研究也表明,白藜蘆醇對不同的組織以及心血管疾病、炎性反應(yīng)、癌癥、糖尿病等病理疾病有抗氧化應(yīng)激保護(hù)作用。
本研究旨在通過體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,探討高血糖代謝記憶對于體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激作用,并且探討白藜蘆醇在高糖代謝記憶中對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。
方法:人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株(HUV
7、ECs)體外培養(yǎng)貼壁后隨機(jī)分組:正常對照組:NG,5.5mmol/L D-葡萄糖×3天;甘露醇對照組:MA,5.5mmol/L D-葡萄糖、24.5mmol/L D-甘露醇×3天;高糖持續(xù)組:HG,30mmol/L D-葡萄糖×3天;高糖記憶組:TG,30mmol/L D-葡萄糖×1天更換為5.5mmol/L D-葡萄糖×2天;高糖記憶+白藜蘆醇組:TG+100μmol/L、10μmol/L、1μmol/L、0.1μmol/L Res×
8、1天更換為5.5mmol/L D-葡萄糖×2天。NG組、MA組、HG組、TG組、TG+Res組分別于培養(yǎng)24h、48h和72h用MTT法檢測細(xì)胞增殖情況,用wst-1法檢測細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)的活力,用TBA法檢測細(xì)胞內(nèi)丙二醛(MDA)的含量。
結(jié)果:
1、與正常對照組比較,高糖組明顯抑制臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖活性(P<0.01)。更換為正常糖濃度后,內(nèi)皮細(xì)胞增殖活性部分恢復(fù)(P<0.05),但仍低于正常對照組
9、(P<0.01)。白藜蘆醇以劑量依賴形式增加代謝記憶組細(xì)胞增殖活性(P<0.05)。甘露醇對照組對內(nèi)皮細(xì)胞的增殖也有一定的抑制作用(P<0.05)。
2、甘露醇組細(xì)胞內(nèi)MDA含量高于正常對照組(P<0.05)。與正常對照組比較,高糖組細(xì)胞內(nèi)MDA含量明顯升高(P<0.01)。高糖代謝記憶組細(xì)胞內(nèi)MDA含量低于高糖組(P<0.05),但高于正常對照組(P<0.01)。白藜蘆醇以濃度依賴形式降低高糖記憶組內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)MDA含量(P<
10、0.05)。
3、與正常對照組相比,甘露醇組細(xì)胞內(nèi)SOD水平下降(P<0.05),高糖組、高糖記憶組和白藜蘆醇干預(yù)組細(xì)胞內(nèi)SOD水平明顯下降(P<0.01)。高糖持續(xù)組細(xì)胞內(nèi)SOD水平明顯降低高糖代謝記憶組(P<0.01)。白藜蘆醇呈濃度依賴性恢復(fù)代謝記憶組內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)SOD水平(P<0.05)。
結(jié)論:
1、高糖抑制體外HUVECs增殖、誘發(fā)HUVECs氧化應(yīng)激,去除高糖刺激后,細(xì)胞增殖抑制作用和氧化應(yīng)激持
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