北京市新醫(yī)療保險政策實施后慢性乙型肝炎病人不同抗病毒治療方案比較效果研究及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價.pdf

1、背景：乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染是包括我國在內(nèi)的全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。我國既往HBV感染產(chǎn)生了大量的慢性乙型肝炎(chronic hepatitisB，CHB)、代償性肝硬化(compensated cirrhosis，CC)、失代償性肝硬化(decompensated cirrhosis，DCC)及肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)病人，為病人、家屬及社會帶來了嚴(yán)

2、重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，對CHB病人給予及時的抗病毒治療是控制疾病進(jìn)展的有效手段之一，良好的抗病毒治療依從性被防治指南推薦為獲得較好治療效果的重要前提，在影響抗病毒治療依從性的諸多因素中，病人對抗病毒藥物的支付能力是影響治療依從性的重要原因，而病人實際支出的醫(yī)療費用和醫(yī)保政策密切相關(guān)。2011年7月1日起北京市首次將抗病毒藥物列入《基本醫(yī)療保險藥品目錄》，對醫(yī)保病人的抗病毒藥物費用按一定的比例進(jìn)行報銷:醫(yī)保病人門診就醫(yī)時超過門診支付起付線（

3、1800元）的部分先自付10％，剩余90％的費用在職職工按照70％、退休人員按照90％的比例進(jìn)行報銷;住院病人超過住院支付起付線（同年度第一次住院為1300元，第二次住院為650元）部分，自行支付10％后剩余90％的費用在職職工按照三萬元以下85％、三萬至四萬之間90％、四萬以上95％的比例進(jìn)行報銷，退休人員的個人支付比例為在職職工個人支付比例的60％。該政策的出臺是否有可能改善病人抗病毒治療狀況、提高抗病毒治療依從性并對疾病預(yù)后產(chǎn)生影

4、響，目前尚有待研究。
　　目的：本研究旨在對北京市HBV感染相關(guān)疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)行評價，探討新醫(yī)保政策的實施對北京市CHB病人醫(yī)療費用、抗病毒治療狀況、抗病毒治療依從性及治療效果的影響，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行成本效果分析，為進(jìn)一步制定和完善相關(guān)衛(wèi)生政策提供衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)。
　　內(nèi)容和方法：本研究以北京佑安醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，回顧性收集2008年2月14日至2012年12月31日期間HBV感染不同結(jié)局(包括CHB、CC、D

5、CC和HCC)病人的門診、住院就診信息（包括病人ID、出生日期、性別和醫(yī)保類型）、費用信息（包括就診總費用、藥品費用、實驗室檢查費用等）、取藥信息（包括抗病毒藥物取藥的藥品名稱、藥品規(guī)格、取藥劑量、用法及取藥時間）和實驗室檢查信息（包括生化學(xué)檢查、HBV DNA和HBV相關(guān)血清學(xué)檢查的檢查日期及結(jié)果）開展如下研究:
　　1.2008-2012年北京市慢性HBV感染不同結(jié)局病人抗病毒治療現(xiàn)狀及費用分析:通過多個橫斷面研究分析目前北京

6、市HBV感染不同結(jié)局病人隨疾病的進(jìn)展其治療費用和抗病毒藥物使用率的變化并對其進(jìn)行逐年比較;
　　2.新醫(yī)療保險政策對北京市慢性乙型肝炎病人抗病毒治療費用及治療現(xiàn)況的影響分析:通過傾向性評分（Propensity Score，PS）對2008-2012年到北京市佑安醫(yī)院就診的CHB病人的基本特征和疾病狀態(tài)在不同年度之間進(jìn)行匹配，逐年比較匹配后病人的治療費用、抗病毒藥物使用率及不同抗病毒藥物使用比例的變化趨勢，以探討新醫(yī)保政策的實施對

7、CHB病人的費用及抗病毒治療現(xiàn)況的影響;
　　3.新醫(yī)療保險政策對北京市慢性乙型肝炎病人核苷（酸）類抗病毒藥物治療依從性的影響分析:以新醫(yī)保政策實施的日期為時間截點，以2010年1月1日至2010年12月31日及2011年7月1日至2012年6月30日到北京市佑安醫(yī)院門診就診的CHB病人為研究對象，分別建立回顧性隊列，隨訪終止日期分別為2011年6月30日和2012年12月31日。對兩個隊列人群中可能影響抗病毒用藥的基本特征和疾病

8、狀態(tài)進(jìn)行PS匹配，分析匹配后兩個隊列人群中醫(yī)保病人和自費病人的抗病毒藥物使用率、不同抗病毒藥物的使用比例及抗病毒治療依從性的差別;同時采用非條件logistic模型校正病人基線特征和疾病狀態(tài)，探討新醫(yī)保政策對抗病毒藥物使用率和依從性的影響;采用小樣本量下的問卷調(diào)查和電話調(diào)查相結(jié)合的方法，校正病人院外取藥量，驗證研究數(shù)據(jù)的真實性;
　　4.基于真實臨床數(shù)據(jù)的不同抗病毒藥物治療效果及治療依從性對效果的影響:以2009年1月1日至201

9、2年12月31日期間到北京佑安醫(yī)院就診的阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil，ADV）（新醫(yī)保政策實施之前最常用的抗病毒藥物）或恩替卡韋(Entecavir，ETV)（新醫(yī)保政策實施之后醫(yī)保病人最常用的抗病毒藥物）新治CHB病人為研究對象，建立回顧性隊列，利用生存分析的方法分析并比較不同依從性下ADV和ETV治療病人的HBV DNA應(yīng)答率、乙肝e抗原(Hepatitis Be antigen，HBeAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和生化學(xué)

10、應(yīng)答水平的差異;并采用COX回歸模型校正病人的基本特征和疾病狀態(tài)，探討治療依從性對治療效果的影響及ADV與ETV治療效果的差異;
　　5.北京市慢性乙型肝炎病人不同抗病毒治療方案及不同治療依從性成本效果分析:以符合抗病毒藥物治療指征的1000例35歲CHB病人為研究對象，分別建立基于治療后六種不同轉(zhuǎn)歸的不同抗病毒藥物(包括ADV和ETV)不同依從性的馬爾科夫(Markov)模型并進(jìn)行成本效果分析，同時對模型中參數(shù)的不確定性進(jìn)行單因

11、素靈敏度分析和概率敏感度分析，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度對新醫(yī)保政策進(jìn)行評價。以第四部分中的CHB病人為研究對象，收集不同抗病毒藥物不同治療依從性的病人的年均抗病毒治療費用對模型中CHB病人的年成本進(jìn)行估算;其他疾病狀態(tài)（包括CC、DCC和HCC）的年成本則以同期到佑安醫(yī)院就診的CC、DCC和HCC病人的門診、住院費用進(jìn)行估算;結(jié)合已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)報告的數(shù)據(jù)及課題組前期調(diào)查結(jié)果，確定不同疾病狀態(tài)的效果（即QALY值）的基線值;將第四部分中分析獲

12、得的不同治療藥物不同依從性病人的HBV DNA應(yīng)答水平與相關(guān)文獻(xiàn)報道的結(jié)果相結(jié)合，獲得不同疾病狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換率。
　　結(jié)果：
　　1.2008-2012年北京市慢性HBV感染不同結(jié)局病人抗病毒治療現(xiàn)狀及費用分析
　　1.1.結(jié)果顯示，慢性HBV感染給病人帶來了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且隨著疾病的進(jìn)展負(fù)擔(dān)隨之增大。2008至2012年門診CHB、CC、DCC和HCC病人年均總費用分別為3788.3元、4599.7元、3830.

13、8元和11913.9元;住院病人分別為14527.4元、40775.7元、32330.1元和65682.5元，均高于相同疾病狀態(tài)的門診病人;以2012年北京市城鎮(zhèn)居民人均可支配收入為參照，門診病人CHB、CC、DCC和HCC病人年均治療費用分別為人均可支配收入的10.4％、12.6％、10.5％和32.7％;住院病人分別為39.8％、111.8％、88.7％和180.0％;對各結(jié)局病人費用的逐年變化趨勢分析顯示，門診、住院病人的年均總費

14、用均呈逐年上升趨勢，尤以2012年的增加尤為顯著;
　　1.2.費用構(gòu)成分析結(jié)果顯示，抗病毒藥物占總費用的比例隨疾病的進(jìn)展而降低，門診CHB病人抗病毒藥物占總費用比例達(dá)到60％，CC和DCC病人所占比例為30％-40％，HCC病人則不足20％;住院病CHB病人抗病毒藥物所占比例為14.1％，CC、DCC和HCC病人則不足5％。
　　2.新醫(yī)療保險政策對北京市慢性乙型肝炎病人抗病毒治療費用及治療現(xiàn)況的影響分析2.1采用PS的方

15、法對2008年至2012年不同年度到北京佑安醫(yī)院就診的CHB病人的可能影響抗病毒治療的特征進(jìn)行匹配之后發(fā)現(xiàn)，新醫(yī)保政策實施（2011年7月1日）之后的半年，門診醫(yī)保病人年均總費用較上半年增加了1200元，2012年較上一年增加了1300元;住院醫(yī)保病人2011年下半年較上半年增長了近50％;自費病人在五年期間未見明顯的波動;
　　2.2.對匹配后病人的抗病毒藥物使用情況的分析表明，新醫(yī)保政策的實施能夠顯著提高醫(yī)保病人的抗病毒藥物使

16、用率，門診醫(yī)保病人抗病毒藥物使用率由2011年上半年的49.1％增長至2011年下半年的65.9％，而自費病人始終維持在40％左右;
　　2.3.對于門診病人具體的抗病毒藥物使用情況的分析顯示，新醫(yī)保政策實施之前，醫(yī)保病人和自費病人均以ADV為最常用的抗病毒藥物，其使用率分別為51.9％和53.3％。新醫(yī)保政策實施后，醫(yī)保病人一線藥物ETV的使用率顯著增加，其2012年的使用率達(dá)到50.7％，成為醫(yī)保病人主要的抗病毒藥物;而自費病

17、人ADV的使用率仍超過50％，為其主要的抗病毒藥物。
　　3.新醫(yī)療保險政策對北京市慢性乙型肝炎病人核苷（酸）類抗病毒藥物治療依從性的影響分析
　　3.1.對2010年1月1日至2012年12月31日期間新醫(yī)保政策實施前后的兩個隊列人群的基本特征和疾病狀態(tài)進(jìn)行PS匹配后，比較二者抗病毒藥物使用率的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新醫(yī)保政策的實施能夠顯著提高醫(yī)保病人的抗病毒藥物使用率，醫(yī)保病人的抗病毒藥物使用率在新醫(yī)保實施之后由57.4％顯著

18、增加至75.9％，而自費病人僅增加了2％;
　　3.2.研究同時發(fā)現(xiàn)，新醫(yī)保政策實施之前，醫(yī)保病人和自費病人均以ADV為主要治療藥物，其使用率分別56.8％和60.3％;新醫(yī)保政策實施之后，醫(yī)保病人ETV的使用率從30.4％顯著增加至51.6％，成為其主要的抗病毒治療藥物;而自費病人ETV的使用率僅增加至41.8％，仍低于ADV的56.6％，因此自費病人仍以ADV為主要的抗病毒治療藥物;
　　3.3.進(jìn)一步采用非條件logi

19、stic模型校正病人基線特征和疾病狀態(tài)后探討新醫(yī)保政策對抗病毒藥物使用率的影響，結(jié)果顯示，新醫(yī)保政策的實施能夠顯著增加病人的抗病毒藥物使用率(OR=1.075，95％ CI:1.008-1.146);相對于自費病人，新醫(yī)保政策對醫(yī)保病人的影響更大，其交互效應(yīng)的OR值為2.194(95％ CI:1.979-2.432);
　　3.4.此外，新醫(yī)保政策能夠顯著提高醫(yī)保病人的治療依從性，其MPR由之前的83.4％顯著增加至88.5％，而

20、自費病人僅增加了不足2％;其中，一線藥物ETV的依從性也有顯著提高，特別是醫(yī)保病人，其ETV治療的依從性從新醫(yī)保政策實施之前的79.7％顯著增加至89.1％，自費病人則由81.1％增加至85.4％，而其他藥物的依從性在新醫(yī)保政策實施前后均未見顯著的增長;同時，新醫(yī)保政策實施前兩類病人中良好依從性的病人所占比例均為70％，沒有顯著差別，新醫(yī)保政策實施后，醫(yī)保病人該比例顯著高于自費病人(79.2％ vs.73.1％，P＜0.0001);

21、r>　　3.5.在對病人基線特征和疾病狀態(tài)采用非條件logistic回歸模型進(jìn)行校正后，仍能觀察到病人的抗病毒治療依從性在新醫(yī)保政策實施之后有了顯著增加，OR值為1.162(95％ CI:1.047-1.290);并且新醫(yī)保政策對醫(yī)保病人的影響較自費病人更為顯著，其交互效應(yīng)的OR值為1.422(95％ CI:1.220-1.657);此外，醫(yī)保類型對新治病人和經(jīng)治病人也有不同的影響，新治醫(yī)保病人的依從性分別低于經(jīng)治病人和自費病人，其交互

22、效應(yīng)的OR值為0.820（95％ CI:0.703-0.957）。
　　4.基于真實臨床數(shù)據(jù)的不同抗病毒藥物治療效果及治療依從性對效果的影響
　　4.1.以2009年1月1日至2012年12月31日期間到北京市佑安醫(yī)院就診的ADV以及ETV新治CHB病人為研究對象，探討兩種藥物的療效差別，結(jié)果顯示，ETV較ADV能夠獲得更高的HBV DNA持續(xù)應(yīng)答率。ETV治療的HBeAg陽性病人治療第6個月、12個月、24個月的HBV D

23、NA應(yīng)答率顯著高于ADV，分別為47.0％ vs.14.6％、63.7％ vs.25.2％和71.1％ vs.34.3％(P＜0.0001); HBeAg陰性病人中，ETV治療病人的HBV DNA應(yīng)答率也顯著高于ADV，其治療第6個月、12個月、24個月的應(yīng)答率分別為76.6％ vs.48.5％、85.9％ vs.62.8％和93.1％ vs.71.4％（P＜0.0001）;在校正基線特征和治療依從性后，與ADV相比，ETV治療的HBe

24、Ag陽性病人仍能夠獲得較高的HBV DNA持續(xù)應(yīng)答率，HR為3.266(2.507-4.256);在HBeAg陰性病人中，同樣能夠觀察到ETV較高的治療效果，HR為2.147(1.801-2.560);
　　4.2.與ADV相比，ETV同樣能夠獲得更高的HBeAg血清學(xué)應(yīng)答水平，HBeAg陽性病人治療6個月、12個月、18個月和24個月時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為4.1％、12.0％、20.7％和29.0％;ADV治療病人分別為

25、0.6％、3.4％、11.6％和18.1％(P=0.0303);
　　4.3.進(jìn)一步比較治療依從性對療效的影響，結(jié)果顯示，治療依從性較高的病人能夠獲得更高的HBV DNA持續(xù)應(yīng)答率。HBeAg陽性病人中，ETV治療依從性MPR≥0.8的病人治療第6個月、12個月、18個月和24個月HBV DNA持續(xù)應(yīng)答率分別為51.8％、74.0％、79.6％和80.8％，顯著高于依從性較差的病人（P＜0.0001）;ADV治療不同依從性的病人H

26、BV DNA持續(xù)應(yīng)答率未見統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.0685);HBeAg陰性病人中，ETV治療依從性MPR≥0.8的病人在治療第6個月、12個月、18個月和24個月HBV DNA持續(xù)應(yīng)答率分別為81.0％、89.1％、91.9％和95.1％，顯著高于依從性較低的病人(P＜0.0001); ADV治療依從性MPR≥0.8的病人HBVDNA持續(xù)應(yīng)答率也顯著高于依從性較差的病人(P＜0.0001);
　　4.4.在校正病人年齡、性別、醫(yī)保類

27、型以及疾病狀態(tài)后，仍可觀察到ETV治療依從性MPR≥0.8的病人較MPR＜0.5的病人能夠獲得更高的HBV DNA持續(xù)應(yīng)答率，HBeAg陽性病人的HR為2.152(1.433-3.233)，HBeAg陰性病人的HR為1.48(95％CI:1.063-2.06)。
　　5.北京市慢性乙型肝炎病人不同抗病毒治療方案及不同治療依從性成本效果分析
　　5.1.以35歲CHB隊列人群共1000人為研究對象，觀察終點為75歲，貼現(xiàn)率為3

28、％進(jìn)行成本效果分析結(jié)果顯示，ADV治療MPR＜0.5、0.5-0.8和≥0.8的病人成本效果比分別為5298.7元/QALY、6592.9元/QALY和8745.6元/QALY，ETV治療的病人分別為6112.6元/QALY、9192.3元/QALY和11699.7元/QALY。ETV治療MPR≥0.8的病人的累積效果為17.1QALY，高于其他治療方案，與相鄰費用較低的非劣勢策略相比ICER為84381.5元/QALY，小于2012年

29、北京市人均GDP（87091元），因此該方案為在目前北京市經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平下能夠被接受的最具成本-效-的方案;
　　5.2.一元敏感度分析結(jié)果顯示，貼現(xiàn)率為對模型影響最大的參數(shù)，當(dāng)其他參數(shù)維持基線水平，貼現(xiàn)率在0-5％的區(qū)間內(nèi)逐步增大時，各治療方案的成本和效果均隨之降低，但ETV治療依從性≥0.8的方案仍為最具成本-效果的方案，因此模型是穩(wěn)定的;
　　5.3.概率敏感度分析顯示，利用蒙特卡洛對模型進(jìn)行10000次模擬后，隨著意愿

30、支付值的增加，ETV治療依從性≥0.8的方案成為優(yōu)勢策略的概率隨之增大，根據(jù)WHO的推薦，研究將意愿支付值設(shè)定為三倍于2012年北京市人均GDP(87091元)，此時ETV治療依從性≥0.8的方案成為優(yōu)勢策略的概率高于其他治療方案，成為最具成本-效果的方案，與上述結(jié)論一致。
　　結(jié)論和建議：
　　1.隨著慢性HBV感染疾病的進(jìn)展，病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)隨之增大，對CHB病人及早進(jìn)行抗病毒治療可以減輕病人因疾病進(jìn)展而產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)壓力;<

31、br>　　2.新醫(yī)保政策的實施可以提高醫(yī)保病人抗病毒藥物特別是推薦的一線藥物ETV的使用率，同時能夠提高其治療依從性;
　　3.與新醫(yī)保政策實施前最常用的抗病毒藥物ADV相比，新醫(yī)保政策實施之后醫(yī)保病人使用最多的ETV能夠獲得更高的治療效果;同時，良好依從性的病人可以更早的實現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答并獲得更高的應(yīng)答水平。因此，提高對CHB病人抗毒藥物的報銷比例，增強(qiáng)病人對抗病毒藥物的支付能力，從而最終保證病人治療期間良好的治療依從性對病人疾病