18F-FDG與18F-FCH PET-CT在胰腺癌評估中的實驗及臨床研究.pdf

1、目的：
　　胰腺癌惡性程度高，發(fā)病率在國內(nèi)、外均呈上升趨勢。其5年生存率低于5％，位居美國惡性腫瘤死亡率的第四位。近年來在我國，特別是在經(jīng)濟較發(fā)達的地區(qū)，如上海市胰腺癌的發(fā)病率也明顯增加，據(jù)統(tǒng)計，中國胰腺癌患者占世界總數(shù)的15.68%，發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤前十位。目前并不缺乏對胰腺癌的影像診斷手段，例如MRI、MDCT、18F-FDG PET-CT、內(nèi)鏡超聲、腹部超聲、腹腔鏡等都是常用的診斷方法。上述診斷方法在胰腺癌診斷及臨

2、床分期具有重要的應(yīng)用價值。多年來PET在腫瘤的診斷、分期及預(yù)測預(yù)后方面起著重要作用，但對于在胰腺癌方面的作用尚未達成共識。PET/CT顯像劑的種類較多，而臨床上廣泛使用的是18F-FDG。對于鑒別診斷上，18F-FDG PET/CT有時還不能區(qū)分胰腺癌與慢性炎癥病灶。當(dāng)前，對使用18F-FDG PET/CT對胰腺癌遠處轉(zhuǎn)移的診斷價值認識并未統(tǒng)一。胰腺癌診治指南（2014）認為胰腺CT是疑有胰腺腫瘤病人的首選影像學(xué)檢查，18F-FDG P

3、ET/CT不可替代胰腺CT或MRI，只能作為補充診斷手段。但是，當(dāng)患者存在以下情況時，可以使用其進行診斷，如:者原發(fā)病灶體積較大，懷疑淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移以及血清CA19-9增高。正電子顯像劑如18F-FCH，屬于膽堿類顯像劑，在腦瘤、肺癌、食管癌、結(jié)腸癌以及前列腺癌等惡性腫瘤中的診斷已取得了良好的效果。目前關(guān)于18F-FCH在動物及人體內(nèi)分布特點及PET/CT是否能用于胰腺癌良惡性鑒別、診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的研究不多，因此本研究擬進行1

4、8F-FDG及18F-FCH的胰腺癌PET/CT顯像的動物實驗與臨床研究，以評價18F-FDG及18F-FCH PET/CT顯像對胰腺癌的診斷效能。
　　研究擬分為三部分：一、研究建立胰腺癌動物模型，以便于進行18F-FDG及18F-FCH PET/CT動物顯像。擬以裸鼠為研究對象。在裸鼠皮下種植CFPAC-1人胰腺癌細胞，記錄瘤體在裸鼠體內(nèi)生長情況，處死裸鼠后制作腫瘤病理切片；二、進行18F-FCH在昆明小鼠、荷瘤裸鼠模型體內(nèi)分

5、布情況研究，并進行PET/CT顯像。昆明小鼠尾靜脈注射118F-FCH后于5、10、20、40、60、90min時處死，然后取腦、心、肝、肺、脾、腎、骨、肌肉、血液等組織，測定上述組織的每克百分注入活度（%ID/g）。尾靜脈注射18F-FDG和18F-FCH后于10、60min處死裸鼠，取瘤體及心、肝、肺、脾、腎、骨、肌肉、血液等組織，研究18F-FDG和18F-FCH在荷瘤裸鼠體內(nèi)的%ID/g；采用Simens Truepoint B

6、iography64 PET/CT儀進行18F-FDG、18F-FCH裸鼠模型顯像，并評估各自在診斷胰腺癌中的作用；三、研究PET/CT正電子顯像劑在胰腺癌患者顯像中的應(yīng)用。研究共選取118例疑似胰腺癌患者，治療前首先進行PET/CT檢查，以評價18F-FDG、18F-FCH對診斷胰腺癌的價值。
　　資料和方法：
　　一、動物模型創(chuàng)建。將人胰腺癌細胞株CFPAC-1細胞懸液注射至裸鼠皮下，裸鼠均為6~8周齡，體重約15~18

7、g，記錄瘤體生長情況；4周后處死1只荷瘤裸鼠，取移植瘤瘤體制作病理切片，顯微鏡下觀察瘤細胞。
　　二、進行18F-FCH在昆明小鼠體內(nèi)分布情況研究、18F--FDG、18F-FCH在荷瘤裸鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布及PET/CT顯像研究。18F-FCH在昆明小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布研究：昆明小鼠24只，分為6組，每組4只，分別由尾靜脈注入18F-FCH后于5、10、20、40、60、90min時處死，分離各臟器和腫瘤組織，計算各臟器和組織及血樣

8、的%ID/g。18F--FDG、18F-FCH在荷瘤裸鼠體內(nèi)布研究：將24只荷瘤裸鼠隨機按6只一組，分成4組，A1、A2、B1、B2組，尾靜脈分別注射18F-FDG、18F-FCH后10min、60min處死，取瘤體及心、肝、肺、脾、腎、骨、肌肉、血液等組織，研究18F-FDG和18F-FCH在荷瘤裸鼠體內(nèi)的%ID/g；荷瘤裸鼠PET/CT顯像研究：將12只荷瘤裸鼠隨機按每組6只，分成A、B兩組， A組行18F-FDG PET/CT顯像

9、， B組行18F-FCH PET/CT顯像，對比18F--FDG、18F-FCH裸鼠移植瘤顯像情況。
　　三、18F-FDG、18F-FCH PET/CT顯像及血清CA19-9檢測對胰腺癌診斷研究（。1）分析在2011年1月到2014年8月期間疑似胰腺癌的118例患者的PET/CT顯像資料。共有118例患者進行了18F-FDG PET/CT顯像，其中30例行18F-FDG PET/CT后短期（一周）內(nèi)接受了18F–FCH PET/

10、CT顯像；（2）使用視覺、半定量分析法對所有 PET/CT圖像作相關(guān)分析并測定病灶及轉(zhuǎn)移灶的最大 SUV值；（3）統(tǒng)計18F-FDG、18F–FCH PET/CT對胰腺癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度和特異性，以及對胰腺癌診斷的診斷效能進行分析；（4）對其中72例患者進行了血清CA19-9檢測，研究血清CA19-9對胰腺癌診斷的價值。
　　統(tǒng)計分析采用SPSS17.0進行t檢驗，P＜0.05時，認為差異有顯著性意義，診斷效能使

11、用ROC曲線進行評價。
　　結(jié)果：
　　一、40只裸鼠移植瘤成功率為92.5%（37/40），皮下種植CFPAC-1人胰腺癌細胞后14天均長出瘤結(jié)節(jié)（直徑約4mm），腫瘤自第3周后生長速度加快，21天腫瘤體積超過200 mm3，28天及35天后腫瘤長徑分別約15mm和18mm。移植瘤初期為類圓形，之后逐漸變得不規(guī)則，呈結(jié)節(jié)融合狀。切面呈灰白色，包膜完整，質(zhì)地較硬，中心部分腫瘤組織液化壞死。組織切片見可見較多病理核分裂相，其內(nèi)

12、可見較豐富的血管，瘤灶中央可見片狀壞死。
　　二、18F-FCH在昆明小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布研究、18F--FDG、18F-FCH在荷瘤裸鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布及PET/CT顯像研究。
　?。?）18F-FCH在昆明小鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布情況：每克組織中18F-FCH百分攝入活度（%ID/g）由低到高依次為脾臟＜胰腺＜肝臟＜腎臟，百分攝入活度最低的為肌肉、血液、心臟。
　?。?）（1）18F-FCH及18F-FDG在荷瘤裸鼠體內(nèi)

13、的分布情況：1）18F-FCH組濃聚程度由低到高為：腫瘤＜心臟＜肌肉＜肺＜脾臟＜肝臟＜腎臟；18F-FDG組濃聚程度由低到高為：脾臟＜肝臟＜腎＜腫瘤＜心肌，濃聚程度較低的為血液和肌肉組織；2）18F-FDG組瘤體%ID/g明顯高于18F-FCH組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P值小于0.01）；3）18F-FDG組和18F-FCH組在各器官或組織的%ID/g差別均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均小于0.01）。
　?。?）18F--FDG、18F-FC

14、H PET/CT顯像：1)在PET/CT顯像圖上右腋下移植瘤對18F-FDG表現(xiàn)為高攝取，而對18F-FCH僅見少量攝取，測量18F-FDG、18F-FCH的SUVmax平均值分別約3.75、0.37，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P值小于0.01）；2)通過18F-FDG PET/CT顯像觀察到裸鼠肝臟、腎臟、心臟組織內(nèi)18F-FDG攝取較多；通過18F-FCH PET/CT顯像觀察到18F-FCH在裸鼠腎臟、肝臟、脾臟有較多分布，經(jīng)檢驗差異有統(tǒng)

15、計學(xué)意義（t值為6.636，9.391和6.182，P值均小于0.05）。
　　三、（1）118例臨床考慮胰腺癌或可疑胰腺癌患者中，共確診胰腺癌67例。共84例表現(xiàn)為18F-FDG的高攝取，其中確診胰腺癌65例（經(jīng)病理或細胞學(xué)診斷31例，經(jīng)影像學(xué)和臨床診斷34例）。1例為淋巴瘤，3例為胰腺結(jié)核，1例胰島細胞瘤，1例為自身免疫性胰腺炎，其余13例為胰腺炎癥。34例患者PET/CT未見18F-FDG高攝取，包括胰腺癌兩例（1例為胰頭中

16、分化腺癌，1例為胰尾部囊腺癌），其余32例均為良性病變，其中慢性胰腺炎癥25例，胰腺囊腫7例；區(qū)域淋巴結(jié)、肝、腹膜、肺、腎上腺、骨骼轉(zhuǎn)移患者依次為46例，12例，10例，3例，5例，8例，臨床分期I期、II期、III期、IV期病例數(shù)依次為11例，26例，22例，8例。
　?。?）18F–FDG PET/CT顯像診斷胰腺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性分別為97.0%，62.7%，82.2%，陽性預(yù)測率為77.3%，陰性預(yù)測率為94.1%

17、。胰腺癌與胰腺良性病變SUVmax值之間差異在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性意義，胰腺癌SUVmax值（4.56±1.50）高于胰腺良性病變SUVmax值（1.92±0.96），t=-11.486，p=0.001（雙側(cè)）。
　　18F–FDG SUVmax的ROC曲線下面積為0.943，面積的標(biāo)準(zhǔn)誤為0.017，面積的95%可信區(qū)間為（0.9090.977）。SUVmax用于診斷胰腺癌有顯著性意義（P=0.001）。根據(jù)本實驗數(shù)據(jù)獲得的ROC曲

18、線發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SUVmax=2.4時，其敏感性和特異性分別為97.0%，62.7%。84例胰腺癌患者18F–FDG PET/CT顯像陽性患者中，有30例患者在一周內(nèi)接受了18F–FCH檢查，其中除1例結(jié)核患者及4例慢性胰腺炎患者表現(xiàn)為18F–FCH的高攝取外，其余25例均為胰腺癌患者，胰腺原FDG高攝取灶均表現(xiàn)為相對放射性稀疏區(qū)。18F–FCH在正常胰腺組織內(nèi)攝取呈均勻性濃聚，胰腺顯影輪廓清晰，與周圍組織分界明顯，胰腺整體放射性濃聚程度略低

19、于肝臟。
　　67例胰腺癌患者，有37例行手術(shù)治療并進行淋巴結(jié)清掃。其中25例經(jīng)術(shù)后病理證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，18F–FDG PET/CT檢查對胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性為36.0%，83.3%及51.4%。67例胰腺癌患者中，18F–FDG PET/CT發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12例，腹膜轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移3例，腎上腺轉(zhuǎn)移5例，骨骼轉(zhuǎn)移8例。
　　30例行18F–FCH PET/CT檢查患者中，有25例為胰腺癌患者，均未見胰腺

20、原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)攝取18F–FCH。其中有8例患者隨后接受手術(shù)治療并進行淋巴結(jié)清掃，病理證實未見區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。18F–FCH PET/CT顯像特點為：在正常胰腺組織內(nèi)攝取呈均勻性濃聚，胰腺顯影輪廓清晰，與周圍組織分界明顯，胰腺整體放射性濃聚程度略低于肝臟。18F–FCH在體內(nèi)放射性濃聚程度由大到小依次為腎臟>肝臟>胰腺>脾臟。不同于11C-Choline，18F–FCH在膀胱內(nèi)有較多放射性分布。
　　118例患者中共有72例

21、患者進行了血清CA19-9檢測，血清CA19-9在診斷胰腺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性分別為80.4%，51.9%，72.2%，陽性預(yù)測率74.51%，陰性預(yù)測率66.67%，胰腺癌與胰腺良性病變血清 CA19-9測定值差異有顯著性意義，胰腺癌血清CA19-9測定值（409.80±258.24）高于胰腺良性病變測定值（23.63±11.35），t=10.015，p=0.001（雙側(cè)）。聯(lián)合應(yīng)用18F–FDG PET/CT顯像與血清 CA1

22、9-9檢測胰腺癌，可以提高診斷的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性（84.4%，69.2%，76.4%）。
　　結(jié)論：
　　1．18F-FDG PET/CT在胰腺癌診斷18F–FDG PET/CT顯像診斷胰腺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性分別為97.0%，62.7%，82.2%，陽性預(yù)測率為77.3%，陰性預(yù)測率為94.1%。18F-FDG PET/CT對區(qū)域淋巴結(jié)診斷的靈敏度較差，18F–FDG PET/CT檢查胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、

23、特異性和準(zhǔn)確性為36.0%，83.3%及51.4%。
　　2．本實驗表明18F–FCH在胰腺癌及其轉(zhuǎn)移灶沒有高攝取，而在胰腺正常組織中呈高攝取，18F–FCH PET/CT能清晰顯示正常胰腺組織形態(tài)、輪廓及邊界，提示病灶與正常胰腺組織膽堿代謝存在不同，配合18F–FDG PET/CT可從不同方面顯示胰腺癌及其轉(zhuǎn)移灶代謝特點，其效能有待于進一步研究。
　　3．血清CA19-9在診斷胰腺癌的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性分別為80.4%