兒童急性淋巴細胞白血病預后評估課件

1、兒童急性淋巴細胞白血病預后評估,,解放軍總醫(yī)院兒內科 呂善根 劉英,,引言,目前兒童急淋白血病的治愈率已達80% ，近10年兒童急淋治療努力的目標是改善和修訂兒童急淋的預后評估系統(tǒng)，實施基于危險因素分組的個體化治療。,,臨床因素,臨床特征對B前體細胞和T細胞性急淋白血病預后的影響不同。對B前體細胞性急淋白血病，發(fā)病年齡和初診白細胞數(shù)是兩個最具預后意義的臨床因素。國際腫瘤組將發(fā)病年齡1~9歲和WBC< 50?109/L

2、者分作標危組，而發(fā)病年齡≥10歲和WBC≥50?109/L者分作高危組?；煆姸鹊母倪M逐步減小這2個預后因素的影響。最近美國CCG通過“強化的BFM”方案使發(fā)病年齡?13歲的少年亦可獲得極好的治療效果。,,臨床因素,T細胞性急淋根據(jù)患者對誘導化療的反應，通常分作高危及高高危組，年齡及白細胞數(shù)臨床意義極小，僅初診時WBC≥100?109/L是強烈中樞神經系統(tǒng)治療的指征。,白血病細胞的遺傳學特征,染色體數(shù)目? 50的超二倍體急淋細胞97%以

3、上含有3~4條21號染色體，21號染色體上有編碼還原型四氫葉酸轉運蛋白的拷貝基因，這種轉運蛋白的高表達導致甲氨蝶呤的活性代謝產物多聚谷氨酰甲氨蝶呤在細胞內的高度累積，因此超二倍體急淋細胞對基于甲氨蝶呤的化療異常敏感，這類病人的預后非常好，5年EFS為75%~90%。,白血病細胞的遺傳學特征,美國COG組研究顯示4、10和17三體也是獨立的預后良好指標，這類病人7年EFS? 90%，機理尚不清楚。,白血病細胞的遺傳學特征,t(12;21)

4、(p13;q22)易位形成的融合基因TEL/AML1見于 25%急淋患兒。研究表明這類白血病細胞對L-ASP高度敏感。st Jude兒童研究醫(yī)院用含有L-ASP的強化療治療t(12;21) 陽性的ALL患兒獲得較好效果。一般認為 t(12;21) 陽性患兒首次完全緩解期長且早期復發(fā)率低，但部分患兒晚期復發(fā)，復發(fā)后對化療依然敏感，易獲二次緩解。,白血病細胞的遺傳學特征,t(1;19) (q23;q13)易位形成的E2A/PBX1融合基因多

5、見于胞漿?重鏈陽性的前B急淋。過去認為t(1;19)陽性急淋患兒發(fā)病時常伴有高白細胞數(shù)、高LDH及高CNS白血病發(fā)病率，預后不佳。但近年來強烈化療已使其成為兒童急淋中預后最良好型之一，這部分患兒的5年EFS接近90%。,白血病細胞的遺傳學特征,位于11q23的MLL基因可與30多種基因發(fā)生易位，統(tǒng)稱MLL基因重排，見于6%的急淋患兒，其中最常見的為t(4;11) (q21;q23)易位形成的融合基因MLL/AF4，絕大多數(shù)嬰兒白血病表達

6、該融合基因。最近一個大宗病例統(tǒng)計顯示任何MLL基因重排的ALL患兒預后都不好，長期EFS只有20%~25%，尤其MLL基因重排的嬰兒比1歲以上患兒預后更差。t(4;11) 陽性嬰兒白血病細胞對阿糖胞苷相對敏感。,白血病細胞的遺傳學特征,t(9;22) (q34;q11)易位形成的融合基因BCR/ABL 見于3%~5%的兒童急淋，為預后最差的一類，尤其初診白細胞≥50?109/L、發(fā)病年齡≥10歲或強的松反應不良的患兒建議第一次緩解后即行

7、異基因造血干細胞移植，以減少復發(fā)，提高總體生存率。,宿主的遺傳藥理學,遺傳藥理學即是研究藥物代謝基因多態(tài)性對個體間藥代動力學和藥效學差異的影響。巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）是研究藥物代謝基因多態(tài)性對急淋白血病患兒預后影響的最好例子之一。 6-MP通過其活性代謝產物6-TGN發(fā)揮細胞毒作用，TPMT通過將6-MP甲基化以減少6-TGN的形成，降低6-MP的毒性。TPMT的活性具有多態(tài)性，1/300為缺陷，屬純合子，大約10%為中度活性，屬

8、雜合子。,宿主的遺傳藥理學,St Jude兒童研究醫(yī)院分析182例急淋兒童的TPMT單核苷酸多態(tài)性對6-MP治療效應和毒性反應的影響，結果顯示：因骨髓抑制而需降低6-MP劑量的發(fā)生率在TPMT純合子為100%、雜合子為35%，而野生型僅為7%。該研究顯示6-MP的劑量強度影響患者的長期EFS，TPMT缺陷型服用相等或較低劑量的6-MP可產生比野生型更大的療效，具有更好的EFS。但同時增加放療后腦腫瘤和拓撲異構酶抑制劑誘導的急性髓細胞白血

9、病的發(fā)生率。,早期治療反應,早期治療效應反映白血病細胞在誘導化療期間的清除速度，是白血病細胞對化療藥物的敏感性以及宿主的遺傳藥理學等多項因素綜合影響的結果?？赏ㄟ^形態(tài)學方法和微小殘留病（MRD）的定量檢測進行評估。,早期治療反應,德國BFM 組將急淋患兒經60mg/m2/d潑尼松及1次地塞米松鞘注后第8天外周血原幼淋細胞數(shù)?1?109/ L ，定為潑尼松不良效應。按BFM-90方案化療的急淋患兒5~8年EFS為78%，而潑尼松不良效應組

10、僅38%，分作高危組。潑尼松反應僅適用于診斷時外周血原幼淋細胞?1?109/ L的患兒，另外15%~20%潑尼松反應良好的標?；純汗撬柚性琢芗毎谡T導化療14天仍? 5% ，并復發(fā)。,早期治療反應,美國CCG組根據(jù)誘導化療d14骨髓象中原幼淋細胞百分數(shù)分為M1（?5%）、M2（5%~25%）、M3（?25%）。歐美15個試驗組1萬多例患者的數(shù)據(jù)顯示：M3組復發(fā)率是M1組的2.7倍，M2組復發(fā)率是M1組的1.8倍。另有報告顯示：誘導d1

11、5骨髓象呈M1的部分患者可復發(fā)，M2或M3的部分患者也可持續(xù)完全緩解。,早期治療反應,骨髓MRD檢測即克隆性抗原受體基因重排的實時定量PCR和白血病相關免疫表型的多參數(shù)流式細胞儀檢測，其敏感度為10-4。 St Jude兒童研究醫(yī)院近期研究證明：MRD使t(9;22)/BCR-ABL、t(4;11)/MLL-AF4除外的其它預后因素喪失意義。 MRD重新界定了兒童急淋白血病的緩解標準為骨髓中白血病細胞?0.01%，體內白血病細胞負荷?1

12、08，即分子或免疫水平緩解。,早期治療反應,誘導緩解治療第15天的骨髓 MRD≤10-4提示患者具有相當好的預后；第15 天骨髓 MRD≥10-3患者的復發(fā)風險還需通過MRD的動態(tài)監(jiān)測來評估。誘導治療完成時MRD ≤10-4組預后好，MRD≥10-3組預后差，其中MRD≥10-2者預后最差，相當于誘導失敗者。10-4<MRD<10-3組若在治療頭10個月MRD轉陰，也能具有相對好的預后。,國內危險分組,目前公認的危險因素包括

13、：初診時WBC≥50?109/L； 年齡<1歲或≥10歲； t(4;11) (q21;q23)易位形成的融合基因MLL/AF4陽性； t(9;22) (q34;q11)易位形成的融合基因BCR/ABL陽性 ；DNA指數(shù)≤1.16；診斷時合并中樞神經系統(tǒng)或睪丸白血病；潑尼松不良效應；誘導緩解治療第33天未達緩解。,國內危險分組,當前兒童急淋的危險分組策略及治療模式：初診時，通過對上述第1-6項的綜合評價，將患兒初步劃

14、分為高危、中危和標危，進行基本相同的強的松試驗治療和誘導緩解治療。再根據(jù)誘導緩解結束時骨髓MRD水平，重新劃分危險度，早期治療反應好的患兒維持原危險度評估和治療強度，提高早期治療反應不佳的患兒的危險度級別和治療強度，從而使患兒避免治療過強或不足。,國內危險分組,發(fā)病年齡、初診白細胞數(shù)、強的松試驗治療反應及誘導緩解化療早期骨髓緩解情況是4個最主要的、簡單易行的指標，經濟、技術條件有限的地區(qū)，根據(jù)這4個指標也能對70%-80%的病人進行正確

15、的分型和治療。,美國COG危險度分組,美國COG組根據(jù)發(fā)病年齡、初診白細胞數(shù)、染色體和融合基因、初診時CNS或睪丸白血病以及誘導化療d15/29的骨髓原始幼稚細胞比例或d29的MRD水平將兒童急淋分為低危、標危、高危和高高危四組。,美國COG危險度分組,低危組（占前B-ALL的22%）：初診WBC?50000/ul，發(fā)病年齡1~9歲；無CNS或睪丸白血病；無t(1;19)/E2A-PBX1、MLL重排或t(9;22)/BCR-AB

16、L；有t(12;21)/ TEL- AML1或4、10、17三體等預后有利因素。,美國COG危險度分組,標危（占ALL的50%）：除去低危、高危和高高危病人。高危（約占ALL的30%）：滿足CNS白血病、睪丸白血病、MLL重排之一或滿足無t(12;21)/TEL-AML1，無4、10、17三體，發(fā)病年齡男孩?12歲，女孩?16歲和初診WBC≥100? 109/L 。高高危（約3%）：滿足t(9;22)/BCR-ABL、誘導化療d2

17、9時M3 BM 或MRD?10-2和DNA index?0.8之一。,白血病細胞的基因表達圖譜,Willman等利用基因芯片技術分析兒童急淋，鑒定出9組遺傳性生物簇，其中2組T-ALL（S1和S2）、7組前B-ALL（A、B、C、X、Y、Z），各組的基因表達圖譜互不相同，具有鑒定價值的基因100多個，大部分為信號分子和轉錄因子。,白血病細胞的基因表達圖譜,已知細胞遺傳學的異常對其中任何一個生物簇均無特異性。t(12;21)/TEL-AM

18、L1陽性或超二倍體的病例中危險低、預后好者類聚于C、Z和X簇中，t(1;19)/ E2A-PBX1陽性病例中，類聚于Y簇者比類聚于A、B簇者的預后差，而t(9;22)/BCR-ABL陽性病例未出現(xiàn)類聚，A、B、C、X、Y、Z簇中均有他們的分布。,白血病細胞的基因表達圖譜,Willman研究提示：上述這些融合基因可能只是白血病轉化過程的啟動基因，它們尚不足以誘發(fā)白血病，繼發(fā)基因事件激發(fā)多種細胞功能的活化或滅活，最終導致造血細胞的異常增殖。

19、表達相同融合基因的患者具有異質性，基因表達圖譜系統(tǒng)描繪異質性細胞群中的基因事件，并按照它們各自表達的生物學功能劃分亞群，從生物學本質上界定ALL的診斷和分類 。,白血病細胞的基因表達圖譜,Willman等還通過基因表達圖譜鑒定出3個具有強烈預后價值的基因，它們分別是G0、G1和G2，其中G0是一個新克隆的基因，預測價值最大，命名為OPAL1。,白血病細胞的基因表達圖譜,病例回顧性研究顯示：OPAL1的高表達與長期EFS相關，而OPAL1