M-11緩釋片的制備及藥物代謝動力學初步評價.pdf

1、M-11是抗膽堿酯酶藥，臨床上用于手術(shù)后恢復，現(xiàn)有制劑為糖衣片，每日需要給藥三次，給藥周期較長。為了減少給藥次數(shù)，避免患者因為漏服而無法達到預期的療效，提高患者給藥的順應性，本研究擬制備M-11緩釋制劑。本研究的主要內(nèi)容包括以下五個部分：
　　 第一部分以HPMC為阻滯材料，MCC、LAC為稀釋劑，采用單因素法考察HPMC的種類及用量對藥物體外累計釋放度的影響，結(jié)果表明，當單獨使用HPMCⅡ型材料為阻滯劑，用量在50％時，藥物在

2、2小時的體外累計釋放度為33.32±0.006％，存在突釋效應。為了消除突釋效應，采用在片芯外層包裹控制藥物釋放的EQ膜來控制藥物的釋放。采用正交試驗設計對包衣增重，包衣體系中致孔劑的用量、抗黏劑的用量進行篩選，結(jié)果表明，包衣增重為10％、致孔劑用量為3％、抗黏劑用量為0.1％時，藥物在2小時，4小時，8小時的體外累計釋放度為19.52±0.72％、42.31±0.61％、86.50±0.72％，成功的避免了突釋效應，體外累計釋放時間達

3、12小時，延緩了藥物釋放。
　　 第二部分建立了藥物體外釋放度的測定方法，對藥物的體外累計釋放度進行考察，并對藥物的釋放動力學方程進行擬合。建立紫外分光光度法測定藥物體外累計釋放度的方法，標準曲線的濃度范圍為11.95μg/m～39.84μg/ml，標準曲線方程為A：0.158℃+0.0204，r=0.9999，回收率為100.14±0.018％。以f2為判定因子，考察了裝置，攪拌速度、釋放介質(zhì)的pH值對藥物釋放的影響，結(jié)果表明

4、，以上實驗的f2值均大于50，說明裝置、攪拌速度和釋放介質(zhì)的pH值對M-11的體外累計釋放釋放度無明顯的影響。用釋放模型方程對藥物0～12小時的體外累計釋數(shù)據(jù)進行擬合，藥物釋放符合Higuchi模型，藥物釋放Higuchi方程為Q=0.3788t1/2-0.2731，r=0.9965。
　　 第三部分對緩釋片的穩(wěn)定性進行考察。影響因素實驗結(jié)果表明溫度、光照對緩釋片的穩(wěn)定性無明顯影響，緩釋片對濕度敏感；加速實驗表明溫度、濕度、光照

5、對緩釋片的穩(wěn)定性無明顯的影響。長期實驗結(jié)果表明緩釋片性質(zhì)穩(wěn)定。
　　 第四部分對M-11兔體內(nèi)藥物代謝動力學及生物等效性進行初步評價。建立了M.11體內(nèi)血藥濃度測定方法，采用反相離子對色譜法測定M-11兔體內(nèi)血藥濃度，標準曲線為C=0.025*R-0.0066，r=0.9991，線性范圍為0.25μg/mL～100μg/mL方法回收率為97.41±0.34％，萃取回收率為96.36±1.26％，檢測限為30 ng/mL，定量限為

6、100 ng/mL.采用DAS2.0程序計算緩釋片的藥物代謝動力學參數(shù)，結(jié)果表明緩釋片體內(nèi)藥物代謝動力學符合二室模型，緩釋制劑單劑量給藥的藥物代謝動力學方程為C=35.543e-0.268t-7.101e-0.065t，相對生物利用度F=102.90％，緩釋制劑多劑量給藥的藥物代謝動力學方程為C=129.35e-0.186t-5.415e-0.018t，相對生物利用度為F=104.46％.采用方差分析和t檢驗對AUC（0-∞），Cmax

7、，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后進行生物等效性分析，采用非參數(shù)秩和檢驗對Tmax進行生物等效性分析，結(jié)果表明，單劑量給藥和多劑量給藥ALJC（0-∞）方差分析結(jié)果表明緩釋制劑和普通片生物等效，單劑量給藥和多劑量給藥Cmax，t檢驗結(jié)果表明緩釋制劑和普通片生物等效，單劑量給藥和多劑量給藥Tmax非參數(shù)秩和檢驗表明緩釋制劑和普通片生物不等效，單劑量給藥AUC（0-∞），Cmax90％的置信區(qū)間分別為81‰98％，95％～114％；多劑量給藥AUC（0-∞），

8、Cmax90％的置信區(qū)間分別為91‰99％，82％～98％.采用Loo-Riegelamn法計算體內(nèi)吸收分數(shù)并考察緩釋制劑的體內(nèi)外相關性，實驗結(jié)果表明，F(xiàn)a=2.4182Fr+2.0735，r=0.9918，M-11緩釋制劑顯示出良好的體內(nèi)外相關性。
　　 本實驗成功研制出每日兩次，每次一片的M-11緩釋片。其體外釋放度符合《中國藥典》2005版中對緩釋制劑體外釋放度的要求。與普通制劑相比，血藥濃度波動低，作用時間明顯延長，按規(guī)