卡維地洛對膽汁淤積性肝纖維化大鼠肝組織膠原代謝及氧化應激的影響.pdf

1、肝纖維化是各種不同致病因子引起慢性肝病進而發(fā)展為肝硬化的共有病理改變，是肝臟對各種慢性損傷產生的一種修復反應，其共同特點是以膠原為主的細胞外間質（extracellular matrix，ECM）的過度沉積?；罨母涡菭罴毎╤epatic stellate cells，HSC）是肝臟產生過度膠原的主要細胞。在各種促纖維生成因素的作用下，HSC從靜止狀態(tài)轉變?yōu)榛罨癄顟B(tài)即產生膠原的肌成纖維樣細胞。
　　 交感神經系統(tǒng)（sympat

2、hetic nervous system，SNS）是肝內神經的重要組成部分，參與肝臟功能、新陳代謝等方面的調控。近年來越來越多的研究顯示，交感神經系統(tǒng)可通過對HSC增殖和凋亡等細胞行為的調控，影響肝纖維化的發(fā)生發(fā)展?？ňS地洛是一種具有多種作用的交感神經腎上腺素能受體阻滯劑包括非選擇性的β阻滯和α1阻滯，并且是一種強的抗氧化物和強的反應性的氧自由基清除劑。研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛可通過其交感神經受體阻滯作用直接抑制心臟成纖維細胞的增殖，進而阻止細

3、胞外間質的合成，以達到減輕心臟間質重塑，預防心力衰竭發(fā)生發(fā)展的作用。然而，其在肝纖維化中的作用，尤其是對肝纖維化過程中的膠原代謝及氧化應激的影響，目前國內外少有報道。我們前期的研究已顯示卡維地洛可以抑制肝纖維化大鼠肝組織的HSC活化增殖，促進活化HSC凋亡。本研究將進一步研究該藥對肝纖維化病理過程中肝組織Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原代謝的調控作用及氧化應激的影響。
　　 目的：觀察腎上腺素能受體阻滯劑卡維地洛對膽汁淤積性大鼠纖維化肝組織中Ⅰ

4、、Ⅲ、Ⅳ型膠原代謝及氧化應激的影響。
　　 方法：采用膽總管結扎法建立膽汁淤積性大鼠肝纖維化模型，并給予卡維地洛進行藥物干預，將50只雄性Sprague Dawley大鼠隨機分成假手術對照組、模型組、小劑量卡維地洛組（0.1 mg·kg-1·d-1）、中等劑量卡維地洛組（1 mg·kg-1·d-1）和大劑量卡維地洛組（10mg·kg-1·d-1），共5組，每組10只。各組又隨機分成兩小組，分別在術后2 wk、4 wk留取肝組織。

5、應用HE、Masson染色了解肝臟病理組織學變化及纖維化程度；分別應用黃嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸法（TBA）檢測肝組織SOD活性和MDA水平，以了解肝組織氧化應激狀態(tài)；應用免疫組織化學法對肝組織Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原及TGF-β1含量及分布進行檢測；應用Western Blot及Real time Q-PCR檢測肝組織MMP-2及TIMP-2在肝纖維化過程中的動態(tài)表達。
　　 結論：
　　 1、卡維地洛可以下調纖維化肝組織中

6、的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原蛋白表達，這種作用尤以大劑量組最為顯著。
　　 2、卡維地洛在基因及蛋白水平下調肝纖維化早期MMP-2表達，上調肝纖維化晚期MMP-2表達，并持續(xù)下調TIMP-2mRNA及蛋白表達，促進MMP-2/TIMP-2平衡的恢復；下調大鼠纖維化肝組織中TGF-β1的表達。這可能是卡維地洛下調肝纖維化組織中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原表達，減緩肝纖維化進程的機制之一。
　　 3、卡維地洛可通過降低大鼠纖維化肝組織中MDA的含