蛋白激酶C抑制劑PenazetidineA的合成研究及金屬鏑參與下的Barbier型反應(yīng)研究.pdf

1、該論文共分為兩大部分:第一部分是蛋白激酶C抑制劑penazetidine A的不對稱合成研究.Penazetidine A的結(jié)構(gòu)與penaresindins類化合物非常相似,具有一個(gè)相同的多取代氮雜四元環(huán)母核和一個(gè)含手性甲基的邊鏈.我們采用這樣的策略來合成氮雜四元環(huán)母核:以雙乙烯基甲醇為原料,經(jīng)過Sharpless不對稱環(huán)氧化和不對稱雙羥基化,引入環(huán)上的三個(gè)手性中心,然后用疊氮鈉選擇性開環(huán)氧,隨之將C-2疊氮還原為氨基后,與C-4羥基縮

2、合得到氮雜四員環(huán)母核.而手性邊鏈,我們通過(-)-Sultam手性輔助基因誘導(dǎo)的羰基α位不對稱烷基化反應(yīng)來引入.我們用辛酰氯與(-)-Sultam反應(yīng),生成N-?；莾?nèi)酰胺化合物,然后碘甲烷與該化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng),最后將手性輔助基團(tuán)脫掉,與壬二醇的衍生物進(jìn)行偶聯(lián),就得到了構(gòu)型為R的手性邊鏈.兩個(gè)片斷的聯(lián)接則用Wittig反應(yīng)來實(shí)現(xiàn).母核中間體先經(jīng)過Swern氧化生成醛,再與手性邊鏈的磷鹽進(jìn)行Wittig反應(yīng),完成兩個(gè)片斷的聯(lián)接.得到的

3、烯烴經(jīng)過氧化,再脫芐基,就得到了penazetidine A的N上有Ts保護(hù)的前體.這樣,我們從非手性的雙乙烯基甲醇出了,經(jīng)過16步反應(yīng),以6.0﹪的產(chǎn)率合成了16-位手性碳的絕對構(gòu)型為R的N上有Ts保護(hù)的penazetidine A的前體:(2S,3R,4S,12'R)-4-(12'-甲基十八烷基)-2-羥甲基-3-羥基-N-(對甲苯磺?；?-氮雜環(huán)丁烷.第二部分是稀土金屬鏑參與下羰基化合物的Barbier型反應(yīng)的研究.首先研究了鏑參

4、與下醛、酮與炔丙基溴的反應(yīng):反應(yīng)在無水THF中進(jìn)行,在二氯化汞和碘化鈉的存在下,酮與炔丙基溴的反應(yīng)在鏑的參與下可以高產(chǎn)率地得到單一的高炔丙醇類化合物,沒有分離得到連二烯醇.芳香酮的反應(yīng)活性高于脂肪酮.該反應(yīng)具有較好的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性,反應(yīng)底物芳香酮苯環(huán)上的活潑官能團(tuán)無需保護(hù),α,β不飽和酮與烯丙基溴的反應(yīng)只有1,2-加成產(chǎn)物,未分離得到1,4-加成產(chǎn)物.在幾乎相同的條件下,醛與炔丙基溴的反應(yīng)在鏑的參與下也以中等產(chǎn)率得到了單一的高炔