新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTK)是一類催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化，在細(xì)胞生長、增殖、分化中具有重要作用。蛋白酪氨酸激酶是多種腫瘤最常見的生長因子受體，抑制其活性可破壞腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管形成，而對正常細(xì)胞的影響較小，這與傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物相比是很大的優(yōu)勢，因此，蛋白酪氨酸激酶是當(dāng)今腫瘤化學(xué)治療的熱門靶點(diǎn)，其抑制劑是

2、抗腫瘤研究的重要方向。
　　本研究的目的是設(shè)計(jì)和合成新型的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，通過篩選獲得具有一定活性和自主知識產(chǎn)權(quán)的化合物，用于進(jìn)一步的活性研究。本文主要進(jìn)行了以下方面的工作:
　　1、運(yùn)用定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)的方法研究了2-吲哚酮類血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)蛋白酪氨酸激酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系，以定量構(gòu)效關(guān)系研究的結(jié)構(gòu)為指導(dǎo)，結(jié)合已有的苯并咪唑類蛋白酪氨酸激酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，設(shè)計(jì)出了一系列結(jié)

3、構(gòu)新穎、未見報(bào)導(dǎo)的新型VEGFR-2蛋白酪氨酸激酶抑制劑，組建成虛擬化合物庫。
　　2、將新型VEGFR-2蛋白酪氨酸激酶抑制劑分子用分子對接軟件DOCK6.0與人的VEGFR-2蛋白酪氨酸激酶進(jìn)行分子對接研究。通過對接能量大小的比較，篩選出活性較高的10個(gè)小分子，分析了抑制劑分子與受體的結(jié)合位點(diǎn)的情況。
　　3、以取代苯胺為原料，經(jīng)成肟、合環(huán)成靛紅、水合肼還原等反應(yīng)合成了一系列2-吲哚酮衍生物，優(yōu)化了合成條件，積累了合成此