軟組織肉瘤nccn指引解讀——南方醫(yī)院腫瘤中心

1、,軟組織肉瘤NCCN指引解讀,南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤中心左強www.nfhoc.com,,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,軟組織肉瘤,概述：概念、特點、流行病學(xué)特征、病理類型、分布及臨床分期。NCCN臨床實踐指南（V.3.2007）,南方醫(yī)院腫瘤中心,概念,軟組織肉瘤是一組源于全身各部位結(jié)締組織除骨或軟骨以外的惡性腫瘤。主要包括發(fā)生于纖維組織、脂肪組織、平滑肌組織、橫紋肌組織、神經(jīng)組織、間皮組織、滑膜組織、血管和淋巴管等組織。

2、由于發(fā)病率低，常常被人們忽視，但軟組織肉瘤的惡性度高，多可造成肢體病損，甚至直接危及患者生命。,南方醫(yī)院腫瘤中心,特點,分布廣、類型多瘤細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)相似多良惡性鑒別困難多易形成“假包膜”而誤認(rèn)為良性，致使復(fù)發(fā)多軀干尤其大腿多軟組織肉瘤常轉(zhuǎn)移至肺；腹腔軟組織肉瘤常轉(zhuǎn)移至肝臟和腹膜,南方醫(yī)院腫瘤中心,流行病學(xué)特征,發(fā)病率約為2/10萬～3/10萬，占成人惡性腫瘤的1% ，兒童惡性腫瘤的 15％，病死率占所有惡性腫瘤相關(guān)病死率的

3、2%。2007年美國最新資料：每年新發(fā)病例9220例，死亡約3560例，5年生存率50～60％。2001年以前，由于胃腸間質(zhì)瘤（GIST）未在腫瘤數(shù)據(jù)庫登記，因此其實際發(fā)病率更高，美國每年預(yù)期新發(fā)GIST病例為5000例。各年齡組均有發(fā)病，但常見于老年人，發(fā)病高峰為50歲，男︰女為1.1︰1.0。,南方醫(yī)院腫瘤中心,病理類型,腺泡狀軟組織肉瘤促結(jié)締組織增生的小圓細(xì)胞腫瘤上皮樣肉瘤透明細(xì)胞肉瘤骨外軟骨肉瘤骨外骨肉瘤胃腸間

4、質(zhì)瘤尤文氏肉瘤/原始神經(jīng)外胚層瘤,纖維肉瘤平滑肌肉瘤脂肪肉瘤惡性纖維組織細(xì)胞瘤惡性血管外皮細(xì)胞瘤惡性外周神經(jīng)鞘瘤橫紋肌肉瘤滑膜肉瘤未分類,南方醫(yī)院腫瘤中心,分布,肢體軟組織肉瘤：50％ 胃腸道間質(zhì)瘤：25％腹膜后軟組織肉瘤：15～20％頭頸部軟組織肉瘤：9％,南方醫(yī)院腫瘤中心,臨床分期（2002年AJCC分期）,T－原發(fā)腫瘤 TX 原發(fā)腫瘤不能確定 T0 未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤 T1

5、 腫瘤最長直徑≤5 cm T1a 表淺腫瘤 T1b 深部腫瘤 T2 腫瘤最長直徑＞5 cm T2a 表淺腫瘤 T2b 深部腫瘤,N－區(qū)域淋巴結(jié) NX 區(qū)域淋巴結(jié)不能確定 N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1 有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M－遠處轉(zhuǎn)移 MX 遠處轉(zhuǎn)移不能確定 M0 無遠處轉(zhuǎn)移 M1 有遠處轉(zhuǎn)移,南

6、方醫(yī)院腫瘤中心,臨床分期（2002年AJCC分期）,組織病理學(xué)分級 GX 不能評價組織病理學(xué)分級 G1 高分化 G2 中分化 G3 低分化 G4 未分化臨床病理分期 Ⅰ期 T1a,1b,2a,2b N0 M0 G1～2 G1

7、低度 Ⅱ期 T1a,1b,2a, N0 M0 G3～4 G2～3 高度 Ⅲ期 T2b N0 M0 G3～4 G2～3 高度 Ⅳ期 任何T N1 M0 任何G 高度或低度 任何T 任何N M

8、1 任何G 高度或低度,南方醫(yī)院腫瘤中心,NCCN臨床實踐指南（V.3.2007）,肢體軟組織肉瘤腹膜后軟組織肉瘤腹腔內(nèi)軟組織肉瘤胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）非GIST的其他軟組織肉瘤硬纖維瘤,南方醫(yī)院腫瘤中心,NCCN臨床實踐指南（V.3.2007）,肢體軟組織肉瘤,診斷,必查項目：所有患者必須經(jīng)過由肉瘤方面的專家組成的多學(xué)科綜合小組來處理

9、病史和體格檢查對任何有可能是惡性病變的原發(fā)病灶給以足夠的影像學(xué)檢查（MRI±CT）原發(fā)病灶單純的X線檢查（供選擇）肢體軟組織肉瘤首選MRI，腹膜后軟組織肉瘤則首選CT,南方醫(yī)院腫瘤中心,診斷,必查項目：謹(jǐn)慎的計劃活檢（在足夠的影像學(xué)檢查完成后，進行細(xì)針穿刺或切除活檢，盡量沿縱軸以最小切口進行，小心止血）活檢應(yīng)確立病理學(xué)分級和組織學(xué)亞型適當(dāng)進行分子和細(xì)胞遺傳學(xué)分析胸部影像學(xué)檢查（2006版為胸部X線檢查）,南方醫(yī)

10、院腫瘤中心,診斷,某些情況下有助于診斷的檢查：PET檢查在判斷預(yù)后、確定分期和判定化療療效方面具有一定的作用。對脂肪肉瘤、上皮樣肉瘤、血管肉瘤以及平滑肌肉瘤考慮進行腹部或盆腔CT檢查。,南方醫(yī)院腫瘤中心,低度惡性（Ⅰ期）高度惡性（Ⅱ, Ⅲ期）無法切除病變復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病變,南方醫(yī)院腫瘤中心,治療,Ⅰ期（T1a-1b,N0,M0, 低度惡性）首選手術(shù)治療切緣距病灶＞1cm或完整的筋膜剝離 隨訪切緣

11、距病灶≤1cm 考慮術(shù)后放療（2B） 隨訪Ⅰ期（T2a-2b,N0,M0,低度惡性）首選手術(shù)治療或手術(shù)＋放療（1類） 隨訪隨機臨床試驗結(jié)果支持輔助放療：盡管不延長總生存期，但可延長無病生存期。術(shù)前放療與術(shù)后放療具有相同的局部控制率和無進展生存期（PFS），但術(shù)前放療可增加傷口并發(fā)癥的發(fā)生率，影響傷口的愈合，尤其是下肢軟組織肉瘤。,,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,低度惡性（Ⅰ期）,隨訪原則,每2～3個

12、月進行病史和體格檢查，持續(xù)2～3年，然后每年1次，10年后復(fù)發(fā)的幾率很低，隨訪可個體化；根據(jù)局部復(fù)發(fā)危險因素評估對原發(fā)部位定期影像學(xué)檢查（容易體檢的部位可以不要求影像學(xué)檢查）；考慮首次治療后基線水平的檢查；考慮每6～12個月進行胸部X線檢查,南方醫(yī)院腫瘤中心,高度惡性（Ⅱ, Ⅲ期）,不影響功能的完全切除，可選擇：手術(shù)＋放療±化療 隨訪術(shù)前放療 手術(shù) 考慮術(shù)后

13、輔助化療 隨訪術(shù)前化療 手術(shù) 放療±化療 隨訪術(shù)前放化療 手術(shù) 放療±化療 隨訪手術(shù) 隨訪對功能產(chǎn)生不利影響可能性的切除，可選擇：術(shù)前放療 手術(shù) 考慮術(shù)后輔助化

14、療 隨訪術(shù)前化療 手術(shù) 放療±化療 隨訪術(shù)前放化療 手術(shù) 放療±化療 隨訪無法切除,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,Ⅱ, Ⅲ期軟組織肉瘤患者治療的選擇需要綜合考慮患者的PS評分、年齡、病變部位、組織學(xué)亞型以及醫(yī)療機構(gòu)的經(jīng)驗等多方面因素。,南方醫(yī)院

15、腫瘤中心,腫瘤較大（直徑＞10cm）的肢體軟組織肉瘤患者，局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險性較大，應(yīng)考慮術(shù)前治療。多項臨床試驗證實，術(shù)前化療或放化療可降低腫瘤分期，利于有效的手術(shù)切除，尤其是對于化療敏感類型的軟組織肉瘤，療效更為確切。含阿霉素的術(shù)前同步放化療可以提高軟組織肉瘤患者的局部控制率。,南方醫(yī)院腫瘤中心,對PS評分較好但復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者，選擇以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療可以延長無病生存期對14項臨床試驗進行了Meta分析，共包括

16、1568例患者，所有患者在術(shù)后進行化療，部分患者同時進行放療，結(jié)果顯示：含阿霉素的聯(lián)合化療可延長可切除的局部四肢軟組織肉瘤患者的無病生存期，同時降低復(fù)發(fā)率，但并不延長總生存期。另一項Meta分析結(jié)果顯示，Ⅲ期軟組織肉瘤患者從含阿霉素的聯(lián)合化療中臨床獲益的時間不超過1年。意大利進行了一項Ⅲ期臨床試驗，比較高度惡性軟組織肉瘤患者在術(shù)后接受ADM+IFO聯(lián)合化療和觀察之間的差別，中位隨訪時間59個月，結(jié)果顯示：化療組與觀察組之間，中位

17、無病生存期分別為48個月和 16個月，中位總生存期分別為75個月和 46個月。,南方醫(yī)院腫瘤中心,造血因子支持下的大劑量IFO聯(lián)合阿霉素化療，未取得顯著性結(jié)果。一項Ⅲ期臨床試驗（EORTC-62931）正在進行，目的是評價術(shù)后輔助化療對于發(fā)生于任何部位的原發(fā)或復(fù)發(fā)軟組織肉瘤患者的有效性。另一項Ⅲ期臨床試驗（EORTC-62961）正在進行，比較了局部熱療和聯(lián)合化療 （VP-16+IFO+ADM）對高風(fēng)險軟組織肉瘤患者（尤其是

18、發(fā)生于四肢）之間的差別，暫時的總生存期結(jié)果令人鼓舞。,南方醫(yī)院腫瘤中心,可切除的軟組織肉瘤患者，首選手術(shù)＋術(shù)后放療，也可以同時選擇術(shù)后化療；術(shù)前僅進行放療的患者，術(shù)后可單獨選擇輔助化療；單純的手術(shù)僅用于腫瘤較小，且切緣距病灶距離較大的患者。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Ⅱ, Ⅲ期隨訪原則,每3～6個月進行病史、體格檢查以及胸部影像學(xué)檢查（普通X線或胸部CT），共持續(xù)2～3年；此后每6月1次隨訪，持續(xù)2年；最后1年隨訪1次。根據(jù)局部復(fù)發(fā)危險因素評

19、估對原發(fā)部位定期影像學(xué)檢查（MRI，CT，可考慮超聲）。,南方醫(yī)院腫瘤中心,復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或無法切除病變的治療,局部復(fù)發(fā)單個器官、有限的腫瘤體積和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移彌散性轉(zhuǎn)移或無法切除,南方醫(yī)院腫瘤中心,局部復(fù)發(fā) 參考原發(fā)病的初始治療指南單個器官、有限的腫瘤體積和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可考慮區(qū)域性淋巴結(jié)切除考慮轉(zhuǎn)移瘤切除±術(shù)前或術(shù)后化療±放療（綜合考慮患者的PS評分、復(fù)發(fā)

20、轉(zhuǎn)移的時間以及既往采取的治療來決定是否選擇轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)）局部消融（射頻消融RFA）栓塞治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,,彌散性轉(zhuǎn)移或無法切除，可選擇：,觀察，如果沒有癥狀（適用于無病生存期長或僅存在1個較小體積的轉(zhuǎn)移病灶，如小于1cm的肺結(jié)節(jié)）化療放療姑息性手術(shù)最佳支持治療消融治療（RFA或冷凍療法）栓塞治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,局部復(fù)發(fā)的四肢軟組織肉瘤患者，通過化療并不能明顯縮小腫瘤進而達到保留功能的肢體保守手術(shù)的目的。單藥

21、ADM、IFO、DTIC或含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療（ADM或EPI+IFO±DTIC）可用于轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者；脂質(zhì)體阿霉素作為一線治療，與阿霉素比較，毒副作用明顯降低。,南方醫(yī)院腫瘤中心,GEM+PTX聯(lián)合化療可用于IFO+ADM化療失敗或不能耐受的平滑肌肉瘤患者。法國進行了一項回顧性研究，共研究了133例無法切除或轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤患者，結(jié)果顯示， GEM+PTX聯(lián)合化療可獲得較好的緩解率和生存期。一項獨立的研究報告顯

22、示， GEM+PTX聯(lián)合化療對于其他類型的軟組織肉瘤同樣有效。,南方醫(yī)院腫瘤中心,一項Ⅱ期臨床試驗（MSKCC-99027）正在研究G-CSF支持下的GEM＋PTX聯(lián)合化療對復(fù)發(fā)或無法切除的軟組織肉瘤（包括平滑肌肉瘤和其他類型的軟組織肉瘤）患者的有效性。一項Ⅲ期臨床試驗正在研究單藥GEM與GEM+PTX聯(lián)合化療對不可切除軟組織肉瘤患者的療效的差別。一項Ⅱ期臨床試驗證實，Ecteinascidin（ET-743，一種新的海洋生物提

23、取的抗腫瘤藥物）對化療耐藥的進展期軟組織肉瘤患者可取得客觀有效性。,南方醫(yī)院腫瘤中心,NCCN臨床實踐指南（V.3.2007）,腹膜后軟組織肉瘤,診斷,所有患者必須經(jīng)過由肉瘤方面的專家組成的多學(xué)科綜合小組來處理病史和體格檢查腹部或盆腔的增強CT±MRI切除前活檢并不一定需要，主要根據(jù)診斷為其他惡性腫瘤的可疑程度來確定；如考慮腹膜后淋巴瘤或生殖細(xì)胞瘤，活檢是必需的，主要目的是避免不必要的手術(shù)治療。對于接受術(shù)前放療或化療的

24、患者，活檢是必需的（CT引導(dǎo)下的穿刺活檢優(yōu)先考慮）胸部影像學(xué)檢查（CT或X線）指導(dǎo)下的內(nèi)窺鏡檢查,南方醫(yī)院腫瘤中心,治療,可切除病變的治療無法切除或轉(zhuǎn)移性病變的治療復(fù)發(fā)病變的治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,可切除病變的治療,概念：可切除的腫瘤，指腫塊＜5cm，未累及周圍內(nèi)臟或神經(jīng)血管。進行活檢：如果考慮術(shù)前治療，必須進行活檢。未進行活檢或未診斷,可切除病變的治療（進行活檢）,非肉瘤

25、 按所診斷疾病進行治療肉瘤GIST 按GIST指南進行治療硬纖維瘤 按硬纖維瘤指南進行治療其他類型肉瘤術(shù)前治療（2B類）：放療或化療 手術(shù)±術(shù)中放療 根據(jù)手術(shù)結(jié)果進行下一步治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,,,,,,可切除病變的治療（未進行活檢或未診斷）,手術(shù)±術(shù)中放療R0切除（低度惡性）：隨

26、訪（每3～6個月進行腹部或盆腔CT檢查，持續(xù)2～ 3年，此后每年1次；考慮胸部影像學(xué)檢查）R0切除（高度惡性）：考慮術(shù)后放療（2B類） 隨訪（每3～6個月進行腹部或盆腔CT檢查，持續(xù)2～ 3年，此后每6個月1次，持續(xù)2年，最后每年1次；考慮胸部影像學(xué)檢查）R1切除：按R0切除（高度惡性）組進行治療和隨訪R2切除：按不可切除治療非肉瘤：按所診斷疾病治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,,腹膜后軟組織肉瘤周圍往往存在重要的組織結(jié)構(gòu)，因此不

27、足70％的患者能夠得到完全切除，術(shù)后約50％的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。III期臨床試驗結(jié)果證實，術(shù)前放療能夠增加手術(shù)切除機會，并能減少局部復(fù)發(fā)。一項III期臨床試驗（ACOSOG-Z9031）正在進行之中，目的是研究術(shù)前放療是否可延長腹膜后軟組織肉瘤患者的無病生存期。,南方醫(yī)院腫瘤中心,兩項前瞻性的臨床研究結(jié)果顯示，經(jīng)術(shù)前放療后達到R0或R1切除的中度或高度惡性腹膜后軟組織肉瘤患者，5年的無局部復(fù)發(fā)生存率、無病生存率和總生存率分別為6

28、0％、46％和61％。術(shù)前化療比術(shù)后化療對患者更有益，但缺乏足夠的臨床試驗證據(jù)。R0切除的高度惡性患者和R1切除的患者需行術(shù)后輔助放療（2B類）。同步放化療臨床資料較少，不做推薦。采用輔助或新輔助放療或化療需要臨床醫(yī)生根據(jù)臨床情況來進行判定。,南方醫(yī)院腫瘤中心,無法切除或轉(zhuǎn)移性病變的治療,概念：不能手術(shù)切除的腫瘤，指腫瘤侵及無法切除的重要的組織或器官，或切除腫瘤導(dǎo)致死亡。活檢可選擇治療：觀察，如果無癥狀化療放療為控制

29、癥狀進行姑息性手術(shù)最佳支持治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,無法切除或轉(zhuǎn)移性病變經(jīng)放化療后的后續(xù)治療,分期降低可切除：按可切除部分進行治療無法切除：按下述未降低分期部分治療分期未降低，可選擇：觀察，如果無癥狀化療放療為控制癥狀進行姑息性手術(shù)最佳支持治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,復(fù)發(fā)病變的治療,可切除 參考可切除病變的治療指南無法切除 參考無法切除病變的治療指南如果復(fù)發(fā)之前未進

30、行放化療，考慮進行術(shù)前放療或化療。,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,NCCN臨床實踐指南（V.3.2007）,腹腔內(nèi)軟組織肉瘤,腹腔內(nèi)的軟組織肉瘤,胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）按GIST治療指南治療其他非GIST肉瘤按非GIST肉瘤治療指南治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）,概念,是一組獨立起源于胃腸道壁的間葉性腫瘤，與傳統(tǒng)的平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤不同，其基本腫瘤細(xì)胞為一種未定的或多能的梭形或上皮樣間葉細(xì)胞（間質(zhì)干細(xì)胞）。病理

31、特點為：由不同數(shù)量的梭形細(xì)胞和上皮細(xì)胞組成，根據(jù)梭形和上皮樣的比例可分為上皮樣細(xì)胞型、 梭形細(xì)胞型和混合細(xì)胞型。,南方醫(yī)院腫瘤中心,特點,GIST是軟組織肉瘤的一種病理亞型，占所有胃腸道腫瘤的0.2%，但占胃腸道肉瘤的 80%。大多數(shù)起因于一種蛋白酪氨酸激酶受體KIT （亦稱CD117）的突變，85～95％GIST CD117陽性，5％ GIST CD117陰性。GIST中c-kit基因的突變主要涉及11號、9號、13號和

32、17號四個外顯子，其中以11號外顯子為最常見；除c-kit之外，部分GIST有血小板衍化生長因子（PDGFR）基因的激活突變，突變的PDGFR具有不依賴配體的自磷酸化功能，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；GIST中的PDGFR基因突變與c-kit基因突變不相重疊，即有PDGFR基因突變的GIST無c-kit的突變，反之亦然。,南方醫(yī)院腫瘤中心,GIST中 KIT 和 PDGFR 突變,外顯子 9 (11%),外顯子 11 (67.5%),外顯子 13

33、(0.9%),外顯子 17 (0.5%),,KIT,PDGFR,總突變率: 87.4%,外顯子 12 (0.9%),外顯子 14 (0.3%),細(xì)胞膜,細(xì)胞質(zhì),外顯子 18 (6.3%),,,,,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,南方醫(yī)

34、院腫瘤中心,南方醫(yī)院腫瘤中心,GIST 可以發(fā)生在胃腸道的任何部位、腹腔內(nèi)其他部位或腹膜后,GIST：曾經(jīng)被歸類于其他的軟組織肉瘤,,,,,,28%,7%,13%,18%,34%,N=600,瑞典的一項回顧性研究顯示，有72% 的目前診斷為GIST的胃腸道腫瘤最初被診斷為其他惡性腫瘤中,Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577O. Kindblom. At: www.p

35、eerviewpress.com/asco2003c.,南方醫(yī)院腫瘤中心,高發(fā)年齡為40～60歲，男、女發(fā)病率相當(dāng)，但有些報道提示男性發(fā)病率略高。對放療和化療都不敏感，客觀緩解率低于5%。臨床表現(xiàn)：早期的飽脹感、腹脹、消化道出血以及與貧血相關(guān)的疲乏等。大約20% ～25%的胃GIST和40% ～50%的小腸GIST在臨床上呈明顯的惡性生物學(xué)行為，主要發(fā)生腹腔內(nèi)和肝臟轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很少見，晚期轉(zhuǎn)移至肺及腹腔外。,南方醫(yī)院腫瘤

36、中心,GIST的免疫表型,約85-95%的GIST KIT（CD117）陽性GIST中其他陽性的指標(biāo)有CD34 （間葉/造血祖細(xì)胞標(biāo)記物）陽性率60-70%平滑肌動蛋白陽性率15-60%S-100陽性率10%GIST偶爾表達結(jié)蛋白,GIST中KIT的陽性染色(膜和漿,漿,膜以及核旁點狀濃集),南方醫(yī)院腫瘤中心,GIST：惡性潛能的評估,惡性潛能腫瘤大小核分裂數(shù)高危 任何大小 >10/50 HPF

37、>10 cm不論多少>5 cm>5/50 HPF中危5-10 cm<5/50 HPF<5 cm6-10/50 HPF低危2-5 cm<5/50 HPF極低<2 cm<5/50 HPF,,,然而，即便是惡性潛能低危的腫瘤也可能發(fā)生轉(zhuǎn)移,,南方醫(yī)院腫瘤中心,部分學(xué)者還認(rèn)為GIST的部位與臨床生物學(xué)行為有一定的關(guān)系，GIST位于賁門者預(yù)后不佳，位于胃竇

38、者預(yù)后相對較好。不贊成將GIST分為所謂的良性、交界性和惡性，建議在日常工作不要使用良性GIST來診斷那些組織學(xué)上看上去似良性的腫瘤，對一些形態(tài)上看似良性的GIST要進行長時間隨訪。目前比較贊同的觀點是所有的GIST均應(yīng)被視為惡性腫瘤，至少是低度惡性。手術(shù)完全切除并不能使GIST治愈。雖然約85％的原發(fā)、局限病灶可獲得完全切除，但至少有50%的患者在完全切除后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，5年生存率約50％，中位復(fù)發(fā)期大約為2年。,南方醫(yī)院

39、腫瘤中心,初步評估,所有患者必須經(jīng)過由肉瘤方面的專家組成的多學(xué)科綜合小組來處理病史和體格檢查腹部或盆腔的增強CT±MRI胸部影像學(xué)檢查超聲內(nèi)鏡指導(dǎo)下的內(nèi)窺鏡檢查（如果之前未進行）分享決策,南方醫(yī)院腫瘤中心,治療,局限性或潛在性可切除病變的治療不可切除或轉(zhuǎn)移性病變的治療術(shù)后輔助治療進展期治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,局限性或潛在性可切除病變的治療,手術(shù)應(yīng)保證最小的手術(shù)相關(guān)死亡率，否則應(yīng)考慮伊馬替尼新輔助治療。不考慮

40、新輔助治療：通過術(shù)前治療，手術(shù)相關(guān)死亡率并不能降低?？紤]新輔助治療：通過術(shù)前治療，手術(shù)相關(guān)死亡率可降低。,南方醫(yī)院腫瘤中心,不考慮新輔助治療手術(shù)切除病理結(jié)果和風(fēng)險評估確診為GIST：參考GIST術(shù)后輔助治療胃腸道起源的其他肉瘤：參考非GIST肉瘤治療指南其他惡性腫瘤：參考相應(yīng)腫瘤治療指南考慮新輔助治療活檢根據(jù)活檢結(jié)果進一步治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,不可切除或轉(zhuǎn)移性病變的診治,活檢確診為GIST可能達不到陰性切除或手

41、術(shù)可導(dǎo)致明顯并發(fā)癥不可切除或疾病轉(zhuǎn)移胃腸道起源的其他肉瘤其他惡性腫瘤,南方醫(yī)院腫瘤中心,基線水平的CT±MRI，可考慮PET檢查（有條件進行PET隨訪者）伊馬替尼治療起始劑量400mg/d，如果外顯子9陽性，劑量可加大至800mg/d（2B類）。如果發(fā)生危及生命的副作用，通過最佳的對癥治療無法控制，則考慮舒尼替尼（sunitinib）。治療過程中患者出現(xiàn)出血或其他癥狀，可進行手術(shù)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,可能達不到陰

42、性切除或手術(shù)可導(dǎo)致明顯并發(fā)癥,可能達不到陰性切除或手術(shù)可導(dǎo)致明顯并發(fā)癥,療效評價（ PET療效評價可在新輔助治療2～4周后進行）有效 伊馬替尼原劑量3～6個月 手術(shù)切除 參考術(shù)后輔助治療PD CT確認(rèn) 手術(shù)切除 無法手術(shù)，參考進展期治療手術(shù)最佳時機需要腫瘤內(nèi)科醫(yī)生與外科醫(yī)生商

43、討確定，伊馬替尼可一直用到手術(shù)開始前，術(shù)后患者一旦可以耐受口服藥治療，即可恢復(fù)伊馬替尼治療。,,,,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,不可切除或轉(zhuǎn)移性病變,基線水平的CT±MRI，可考慮PET檢查（有條件進行PET隨訪者，PET不能取代CT）伊馬替尼治療（起始劑量400mg/d，如果外顯子9陽性，最近的數(shù)據(jù)支持將劑量加大至800mg/d）療效評價：CT±PET（治療后3個月內(nèi)進行）有效繼續(xù)伊馬替尼治療外科會診手術(shù)切

44、除 參考術(shù)后輔助治療指南不適合手術(shù)，繼續(xù)伊馬替尼治療PD：參考進展期治療指南,南方醫(yī)院腫瘤中心,,術(shù)后輔助治療,轉(zhuǎn)移性病變R2切除不完全切除（未曾服用伊馬替尼）新輔助治療后的完全切除完全切除,南方醫(yī)院腫瘤中心,轉(zhuǎn)移性病變繼續(xù)伊馬替尼治療每3～6個月進行病史和體格檢查，同時進行腹部或盆腔CT檢查。R2切除繼續(xù)伊馬替尼治療，可考慮殘留病灶再次手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)伊馬替尼治療，直至病情進展；

45、如果有效，提倡伊馬替尼終生服用，除非出現(xiàn)不能耐受的毒副反應(yīng)，否則不該停藥。每3～6個月進行病史和體格檢查，同時進行腹部或盆腔CT檢查。,南方醫(yī)院腫瘤中心,不完全切除（未曾服用伊馬替尼）開始伊馬替尼治療每3～6個月進行病史和體格檢查，同時進行腹部或盆腔CT檢查新輔助治療后的完全切除如果術(shù)前評價有效，繼續(xù)伊馬替尼治療每3～6個月進行病史和體格檢查，同時進行腹部或盆腔CT檢查,南方醫(yī)院腫瘤中心,完全切除考慮伊馬替尼治療（至少1

46、2個月）或觀察。每3～6個月進行病史和體格檢查，持續(xù)5年，此后每年1次（絕大部分GIST復(fù)發(fā)出現(xiàn)在術(shù)后3～5年）。每3～6個月進行腹部或盆腔CT檢查，持續(xù)3～5年，此后每年1次。Z9001 Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，GIST完全切除術(shù)后接受伊馬替尼400mg/d治療，1年無復(fù)發(fā)生存率為97％，安慰劑組為83％，復(fù)發(fā)風(fēng)險下降了67.5％。（P=0.0000014），證實伊馬替尼輔助治療可以降低GIST患者根治術(shù)后的疾病復(fù)發(fā)率。預(yù)計20

47、08年的NCCN指南中，伊馬替尼將被列為GIST完全手術(shù)切除后的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。,南方醫(yī)院腫瘤中心,進展期治療,局限性疾病進展全身性疾病進展,南方醫(yī)院腫瘤中心,局限性疾病進展,如果手術(shù)可行，則對進展病變進行手術(shù)切除。考慮射頻消融或栓塞治療（2B類）。繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療或增加劑量或改用舒尼替尼，CT或PET評價療效（進展緩慢的患者建議繼續(xù)服用伊馬替尼）。對少數(shù)合并骨轉(zhuǎn)移的患者，考慮姑息性放療（2B類）。,南方醫(yī)院腫瘤中心,全身性

48、疾病進展,身體狀況良好的患者（PS 0～2），繼續(xù)伊馬替尼治療（尤其是進展緩慢的患者），并增加至患者可耐受的劑量。伊馬替尼增加劑量后進展或不能耐受的患者可改用舒尼替尼。CT或PET評價療效。如果患者無法從伊馬替尼或舒尼替尼治療中獲益，則選擇最佳支持治療。,南方醫(yī)院腫瘤中心,活檢原則,GIST為柔軟易脆的腫瘤，活檢可能導(dǎo)致腫瘤出血并增加腫瘤播散的風(fēng)險?；顧z應(yīng)當(dāng)考慮病灶的范圍和疑診的組織學(xué)類型（如淋巴瘤）。超聲內(nèi)鏡（EUS）活檢優(yōu)于

49、經(jīng)皮活檢。在計劃進行新輔助治療時必須進行活檢。需要專門的病理科力量，對于復(fù)雜和少見的肉瘤，需請專業(yè)中心會診。如果鑒別診斷中有GIST，需要做CD117免疫染色。對CD117陰性的腫瘤，考慮進行變異分析研究。小心操作，防止腫瘤破裂，以肉眼完全切除、假包膜完整為目標(biāo)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,伊馬替尼（Glivec ，格列衛(wèi)）,一種高選擇性KIT蛋白酪氨酸激酶抑制劑。最早的一項伊馬替尼治療隨機研究（B2222研究）結(jié)果顯示，對于晚期

50、GIST患者，伊馬替尼治療的總緩解率為68％，臨床受益率（CR+PR+SD）為84％，中位總生存期達到58個月。相比之下，阿霉素治療的兩年生存率僅20％，單純手術(shù)治療中位生存時間不足14個月。國際多中心的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗證實，伊馬替尼對無法切除或轉(zhuǎn)移性GIST有效率達到50％。,南方醫(yī)院腫瘤中心,伊馬替尼治療不可手術(shù)和（或）轉(zhuǎn)移性GIST：關(guān)鍵性II期臨床試驗設(shè)計（B2222研究）,不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 GIST （N=147）,,

51、,伊馬替尼(400 mg/d),伊馬替尼(600 mg/d),,,只要受益，就繼續(xù)服用,影像學(xué)功能檢查采用 CT 掃描或 MRI.由研究者決定是否采用PET掃描成像.Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472.,南方醫(yī)院腫瘤中心,PD,,伊馬替尼治療不可手術(shù)和（或）轉(zhuǎn)移性 GIST：關(guān)鍵性試驗——結(jié)論,中位總生存期（OS）58個月（4.8年） 以往轉(zhuǎn)移性GIST OS為14個月。

52、84%的患者臨床獲益CR 2人占1% PR 98人占67％SD 23人占16%獲得SD與PR的病人在58個月時，有著同樣良好的生存時間（64％VS 62％）中位反應(yīng)時間13周，400mg和600mg沒有明顯的治療反應(yīng)區(qū)別,南方醫(yī)院腫瘤中心,伊馬替尼（Glivec，格列衛(wèi)）,2002年2月FDA批準(zhǔn)伊馬替尼用于CD117陽性的無法切除或轉(zhuǎn)移性GIST的治療，初始劑量400mg/d。EORTC Ⅲ期臨床試驗

53、證實：伊馬替尼高劑量給藥（800mg/d），與低劑量給藥相比（400mg/d）， 可顯著延長KIT基因外顯子9陽性的GIST患者的PFS（P=0.0013），相對危險度下降61％。2007年NCCN指南：伊馬替尼可用于GIST的新輔助治療、不完全切除術(shù)后的輔助治療以及無法切除或轉(zhuǎn)移性GIST的一線治療。預(yù)計2008年NCCN指南中，伊馬替尼將被列為GIST完全手術(shù)切除后的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。,南方醫(yī)院腫瘤中心,伊馬替尼治療GIST：E

54、ORTC Ⅲ期臨床試驗,受試者為轉(zhuǎn)移性/不可手術(shù)的GIST患者給予患者伊馬替尼每天400mg或800mg試驗結(jié)果 在總緩解率（ORR）方面，未發(fā)現(xiàn)兩劑量組間有顯著性差異（50.3% vs 51.1%）800mg/d 劑量組的PFS顯著好于400mg/d劑量組(P=0.0216) ，提示高劑量組可能獲益更大,南方醫(yī)院腫瘤中心,基因型指導(dǎo)伊馬替尼的治療劑量,外顯子9突變的患者應(yīng)用Glivec治療的劑量應(yīng)為每日800mg。而外顯子11

55、突變的患者可為每日400mg。,總體上：400mg仍是治療初治的轉(zhuǎn)移性GIST患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量， 出現(xiàn)疾病進展時可加量。檢測突變有助于選擇治療劑量。,南方醫(yī)院腫瘤中心,伊馬替尼（Glivec，格列衛(wèi)）,大約有5%的GIST為CD117陰性，但伊馬替尼治療也可能有效。因此，NCCN指南認(rèn)為有理由在CD117陰性GIST患者中開展伊馬替尼治療的試驗，同時進行密切評估和隨訪。伊馬替尼治療達到最佳療效的時間需要3～6個月，因此不宜過早判斷

56、伊馬替尼耐藥。,南方醫(yī)院腫瘤中心,舒尼替尼（Sunitinib, SU11248）,一種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可競爭性抑制VEGFR、PDGFR、干細(xì)胞因子受體（KIT）等。一項Ⅲ期大型臨床試驗比較了舒尼替尼與安慰劑治療伊馬替尼治療失敗/不能耐受的GIST患者的療效和安全性，舒尼替尼為50mg/天，用藥4周，休息2周，每6周為一療程，兩組的客觀緩解率分別是7％和0％，疾病穩(wěn)定率分別是58％和48％，臨床獲益率分別是65％和

57、48％，中位TTP分別為27.3周和6.4周，不良反應(yīng)主要是手足綜合癥和疲勞。2006年1月FDA批準(zhǔn)舒尼替尼用于伊馬替尼治療失敗/不能耐受的GIST患者的治療。,南方醫(yī)院腫瘤中心,2007年NCCN 指南更新內(nèi)容,增加了手術(shù)后病理檢查和包括突變分析在內(nèi)的風(fēng)險評估，提出分子診斷結(jié)果（外顯子9突變）可以指導(dǎo)伊馬替尼的初始劑量（2B類）。對完全切除術(shù)后的輔助治療建議根據(jù)術(shù)前是否接受過新輔助治療分別對待。,南方醫(yī)院腫瘤中心,局限性病變

58、或可切除疾病,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病變,手術(shù)切除,病理活檢，包括CD117染色，基因檢測,其他胃腸道肉瘤,病理結(jié)果風(fēng)險評估,其他胃腸道肉瘤,確診GIST,參考相應(yīng)治療指南,術(shù)后輔助治療,不完全切除/R2切除/轉(zhuǎn)移性疾病,完全切除,伊馬替尼治療直至疾病復(fù)發(fā),有研究證明，術(shù)后伊馬替尼治療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險,確診GIST,參考相應(yīng)治療指南,可能達不到陰性切除或手術(shù)可導(dǎo)致明顯并發(fā)癥者,不可切除或疾病轉(zhuǎn)移,基線CT±MRI，PET,伊馬替尼400mg

59、/d；exon 9突變，伊馬替尼800mg/d,不考慮新輔助治療,考慮新輔助治療,,,,,,,,,,,,,,,每3－6個月體檢和腹部/盆腔CT檢查,,,,,,,,,,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,伊馬替尼400mg/d；exon 9突變，伊馬替尼800mg/d,PET監(jiān)測療效可在2～4周后進行,3個月內(nèi)CT±PET監(jiān)測療效,無進展,疾病進展,無進展,繼續(xù)伊馬替尼治療3～6月,手術(shù)、栓塞 、射頻消融,繼續(xù)伊馬替尼治療,手術(shù)切

60、除,完全切除,不完全切除/R2切除/轉(zhuǎn)移性疾病,伊馬替尼治療直至疾病復(fù)發(fā),繼續(xù)伊馬替尼治療，每3～6個月體檢和腹部/盆腔CT檢查,持續(xù)伊馬替尼治療相同劑量或加量,舒尼替尼或其他新藥,手術(shù)治療或繼續(xù)伊馬替尼治療,最佳支持治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,腹腔內(nèi)的非GIST肉瘤,腹腔內(nèi)的非GIST肉瘤,可切除病變的治療可切除同時合并肝臟單個病灶轉(zhuǎn)移的治療無法切除或轉(zhuǎn)移性病變的治療復(fù)發(fā)疾病的治療,南方醫(yī)院腫瘤

61、中心,可切除病變的治療,手術(shù)±術(shù)中放療完全切除 隨訪（每3～6月進行胸部/腹部/盆腔CT檢查，持續(xù)3年；此后每6月復(fù)查1次，持續(xù)2年；此后每年1次） 2007版將術(shù)后放療去掉 不完全切除 參考無法切除部分治療,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,可切除同時合并肝臟單個病灶轉(zhuǎn)移,原發(fā)灶的切除，同時可選擇：轉(zhuǎn)移灶的切除±術(shù)前或術(shù)后化療±放療消融治療（RFA）栓塞治療隨訪

62、每3～6月進行病史、體格檢查和影像學(xué)檢查,南方醫(yī)院腫瘤中心,無法切除或轉(zhuǎn)移性病變的治療,可選擇：觀察，如果無癥狀化療放療姑息性手術(shù)最佳支持治療消融治療（RFA或冷凍療法）栓塞治療隨訪：每3～6月進行病史、體格檢查和影像學(xué)檢查（胸部/腹部/盆腔CT）,南方醫(yī)院腫瘤中心,復(fù)發(fā)疾病的治療,孤立病灶（可切除），可選擇：手術(shù)化療最佳支持治療無法切除（僅肝臟轉(zhuǎn)移），可選擇：局部消融治療（2B類）：肝葉切除，RFA或栓

63、塞臨床試驗最佳支持治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,復(fù)發(fā)疾病的治療,全身播散，可選擇觀察，如果無癥狀化療姑息性放療姑息性手術(shù)最佳支持治療消融治療栓塞治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,NCCN臨床實踐指南（V.3.2007）,硬纖維瘤,特點,硬纖維瘤是一種少見的腫瘤，占軟組織腫瘤的0.03%，Dahn統(tǒng)計每年每1百萬人群中僅發(fā)生2～5例，但在家族性腺瘤性息肉病中其發(fā)生率可高達8％～38％，較一般人群高出852倍。硬纖維瘤多發(fā)于家族性腺瘤

64、性息肉病，兩者的關(guān)系尤以手術(shù)創(chuàng)傷者為突出，啟發(fā)人們考慮到遺傳因素的可能性，但其病因目前仍不清楚。硬纖維瘤也稱為侵襲性纖維瘤病，常被認(rèn)為是良性腫瘤，事實上這類腫瘤是侵襲性成纖維細(xì)胞增生，具有局部浸潤、無包膜和分化的特點。,南方醫(yī)院腫瘤中心,特點,硬纖維瘤并不具備肉瘤的組織病理學(xué)特征，但因其復(fù)發(fā)率高，自然病史長，為達到根治而要求外科手術(shù)范圍較大，組織病理學(xué)分類困難，因此歸入肉瘤范疇。硬纖維瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)，因此常被歸類于低度惡性肉瘤，它

65、可局部破壞和浸潤，但很少轉(zhuǎn)移。絕大多數(shù)硬纖維瘤并非死于腫瘤本身，但可導(dǎo)致功能性損害。乳腺硬纖維瘤與乳腺癌在臨床表現(xiàn)和放射學(xué)上類似，因此兩者之間很難鑒別。,南方醫(yī)院腫瘤中心,診斷,所有患者必須經(jīng)過由肉瘤方面的專家組成的多學(xué)科綜合小組來處理病史和體格檢查，包括對加德納氏綜合征的評估胸部影像學(xué)檢查對原發(fā)病灶選擇適當(dāng)?shù)腃T或MRI檢查,南方醫(yī)院腫瘤中心,治療,可切除病變的治療無法手術(shù)或無法接受手術(shù),可切除病變的治療首選手術(shù)R0切

66、除：觀察或考慮術(shù)后放療（腫瘤較大）R1切除：再次手術(shù)或放療（術(shù)前未放療）或觀察R2切除：按無法手術(shù)部分治療無法手術(shù)或無法接受手術(shù)放療全身治療其他模式治療失敗，考慮根治性手術(shù)觀察,南方醫(yī)院腫瘤中心,隨訪原則,每3～6月進行病史、體格檢查和影像學(xué)檢查，持續(xù)2～3年，此后每年復(fù)查1次。,南方醫(yī)院腫瘤中心,硬纖維瘤,放療可以降低切緣陽性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，而且在復(fù)發(fā)有可能增加死亡率的情況下應(yīng)考慮放療。硬纖維瘤對放療的反應(yīng)較慢，通

67、常需要2年的時間才可能看到硬纖維瘤對放療的反應(yīng)。一項臨床研究顯示，23例無法進行手術(shù)的硬纖維瘤患者采用放射治療，5年控制率達到69％；另一項報道顯示，10例硬纖維瘤患者接受放療，8例有效，其中CR 5例，PR 3例。,南方醫(yī)院腫瘤中心,細(xì)胞生長抑制劑或細(xì)胞毒藥物的全身治療，對硬纖維瘤有一定的效果。細(xì)胞生長抑制劑包括他莫昔芬、IFN-α和其他低毒干擾劑，如舒林酸或其他非甾體類藥物如西樂葆，可抑制腫瘤進展。細(xì)胞生長抑制劑治療失敗

68、，可考慮細(xì)胞毒藥物的全身治療，方案包括MTX＋VLB，或含ADM的化療方案。伊馬替尼也可用于對硬纖維瘤的治療。一項多中心Ⅱ期臨床試驗顯示，伊馬替尼對不能手術(shù)切除或難以切除的硬纖維瘤患者有效，這是迄今為止最大的一項對硬纖維瘤的Ⅱ期臨床試驗。,南方醫(yī)院腫瘤中心,軟組織肉瘤手術(shù)原則,活檢活檢用于診斷肉瘤，并確定其病理分級?；顧z應(yīng)該由有經(jīng)驗的外科或放射科醫(yī)生來完成，采用開放切口或穿刺技術(shù)。對于深的、胸部、腹部或盆腔等部位的肉瘤，應(yīng)選擇內(nèi)窺

69、鏡下或細(xì)針穿刺活檢。切緣手術(shù)切緣應(yīng)該由手術(shù)醫(yī)生和病理學(xué)家共同通過對切除標(biāo)本的評估來確定。切緣距離病灶小于1cm的患者，應(yīng)仔細(xì)考慮術(shù)后輔助治療。對于非腹內(nèi)的軟組織肉瘤，再次手術(shù)切緣距離病灶應(yīng)盡量大于1cm。R0切除：顯微鏡下無殘留病灶R1切除：顯微鏡下可見殘留病灶R2切除：肉眼下可見殘留病灶,南方醫(yī)院腫瘤中心,病理學(xué)對活檢或切除標(biāo)本的病理學(xué)檢查應(yīng)由有經(jīng)驗的病理學(xué)專家來進行；由于鑒定肉瘤的病理類型非常困難，病理學(xué)家往往需要應(yīng)用