孫自敏 造血干細(xì)胞移植治療急性淋巴細(xì)胞白血病課件

1、2011.08.6,造血干細(xì)胞移植治療——急性淋巴細(xì)胞白血病,孫自敏安徽省立醫(yī)院,2011.08.6,提 綱,ALL的流行病學(xué)； 成人ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)特征； 造血干細(xì)胞移植治療ALL； 我院造血干細(xì)胞移植治療ALL ——同胞供者與臍血比較,2011.08.6,發(fā)病率: 2/100,000兒童占大多數(shù)，約 3/4B-ALL 80-85%為兒童ALL的主要類型T-ALL約見于15

2、% 的兒童 ALL約占成人ALL的 25%主要見于青少年或年輕患者，男性發(fā)病率高,流行病學(xué),美國ALL不同年齡發(fā)病率: 2000-2003年,SEER fast stats results. Available at: http://seer.cancer.gov/faststats. Accessed April 17, 2009.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,40,80,120,160,Males,Females,0,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,5,10,15,1,90,Incidence per Million per Year,Age at Diagnosis (Years),,,ALL不同年齡的死亡率: 2000-2003年,Rate per 100,000 Population,Age a

4、t Death (Years),2.75,2.50,2.25,2.00,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0,0,1-4,5-9,10-14,15-19,20-24,25-29,30-34,35-39,40-44,45-49,50-54,55-59,60-64,65-69,70-74,75-79,80-84,85+,,,,,,,,,,Male and female,Male,Female,,,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,SEER fast stats results. Available at: http://seer.cancer.gov/faststats. Accessed April 17, 2009.,2011.08.6,提 綱,ALL的流行病學(xué)； 成人ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征； 造血干細(xì)胞移植治療ALL； 我院造血干細(xì)

6、胞移植治療ALL ——同胞供者與臍血比較,2011.08.6,Fader et al: The Biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia; Cancer ,2003/vol98/no7,成人ALL細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn),2011.08.6,2011.08.6,細(xì)胞遺傳學(xué)改變對預(yù)后的影響,不良預(yù)后因素,年齡> 35歲發(fā)病時白細(xì)胞計(jì)數(shù)

7、≥30,000 for B-cell lineage precursor-b progenitor≥ 100,000 for T-cell lineage免疫分型: Pro B (B-lin., CD10-) Early T (T-lin., CD1a-, sCD3-) Mature T (T-lin., CD1a-, sCD3+) lin

8、eage表達(dá)髓系標(biāo)記對預(yù)后影響不大細(xì)胞遺傳學(xué)改變: t (9;22) BCR/ABL; t (4;11) ALL1/AF4誘導(dǎo)及鞏固化療后MRD (+) 誘導(dǎo)緩解時間 > 4 weeks.,,ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)異常,指導(dǎo)預(yù)后評估B-ALL：預(yù)后較好 TEL-AML1；預(yù)后較差 BCR-ABL1、MLL-AF4、JAK1、JAK2、JAK3；復(fù)發(fā)率高 P16缺失及EVT6表達(dá)。T-ALL：預(yù)后較

9、好 NOTCH1 、HOX11突變；預(yù)后較差 TLX3、CALM-AF10。,B-ALL中常見分子生物學(xué)異常,T-ALL中常見分子生物學(xué)異常,*Hierarchical/mutually exclusive classification.?≥ 5 chromosomal abnormalities and no established structural abnormality/ploidy subgroup.,Moorm

10、an AV, et al. Blood. 2007;109:3189-3197.,Biology of Disease: Cytogenetics,分子生物學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)亞型在B-Lineage ALL,*Most common in infant leukemia (mixed AML-ALL).,Bassan R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2004;50:223-261.,Molecular

11、and Cytogenetic SubtypesT-Cell Lineage ALL,Armstrong SA, Look AT. J Clin Oncol. 2005;26:6306-6315.Graux C, et al. Leukemia. 2006;20:1496-1510.,細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及免疫標(biāo)記對預(yù)后的影響,ALL治療現(xiàn)狀,,世界各中心治療ALL方案的結(jié)果,N.Gokbuget et al.Semin in H

12、ematol.2009;46(1):64-75.,老年ALL的治療現(xiàn)狀,2011.08.6,成人ALL (標(biāo)危) EFSGATLA1979 to 2005,2011.08.6,高危成人ALL EFS GATLA1979 to 2005,OS typically poor in older ALL patients when treated on standard adult protocolsUKALLXII/

13、 ECOG2993 study (N = 1521)Survival decreases with age; 35 years identified as significant cutoff point (P < .001),This research was origin

14、ally published in Blood. Rowe JM, et al. Blood. 2005;106:3760-3767. © the American Society of Hematology,OS (%),不同年齡的成人 ALL 患者生存情況,100,75,50,25,0,0,1,2,3,5,4,Years,45%,44%,34%,23%,15%,< 20 (n = 234),20-29 (n = 30

15、1),30-39 (n = 217),40-49 (n = 163),≥ 50 (n = 108),,,,,,Age, Yrs,Ph陽性ALL的治療,,老年P(guān)h+ALL的治療現(xiàn)狀,微小殘留病的監(jiān)測,40-50%的ALL患者表達(dá)BCR-ABL1、TEL-AML1、E2A-PBX1、MLL-AF1，可采用PCR方法監(jiān)測MRD，目前臨床使用多的BCR-ABL1。Ig和TCR受體檢測可同時用PCR和FCM的方法進(jìn)行，靈敏度可達(dá)到10-4-10

16、-5 ，主要缺點(diǎn)是易出現(xiàn)假陰性；B-ALL中骨髓MRD水平較外周血高，最好采用骨髓檢測，而T-ALL骨髓和外周血MRD水平相當(dāng)；MRD的標(biāo)準(zhǔn)化：the Second International Symposium MRD assesment in Kiel，Germany.分子生物學(xué)復(fù)發(fā)定義為MRD水平達(dá)10-4以上

17、 Leukemia 2010;24:521-535.MRD指導(dǎo)治療：并非所有Ph-ALL患者需要在CR1行HSCT, 誘導(dǎo)后MRD陰性的高危患者HSCT和化療DFS/OS相當(dāng)。,成人ALL微小殘留病監(jiān)測的意義,移植前微小殘留病監(jiān)測的意義,2011.08.6,提 綱,ALL的流行病學(xué)； 成人ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)特征； 造血干細(xì)胞移植治療ALL； 我院造血干細(xì)胞移植治療ALL

18、 ——同胞供者與臍血比較,First complete remission (n = 193),Log-rank p-value < 0.0001,Advanced (n = 157),Second complete remission (n = 152),Acute Lymphoblastic LeukemiaSurvival of Adult (Age ³ 18 Years) PBSC Recipients

19、 with Myeloablative Preparative Regimens, by Disease Stage1998–2006,ALL: SCT at First CR,Potential role of HSCT Children ALL Not recommended in CR1 High-risk subt

20、ype AlloSCT in CR1 Advanced phase (>CR1) AlloSCT Adult ALL Not firmly established Standard risk CT?

21、 Allo in CR1? High-risk Allo or MUD in CR1 Advanced-phase or CR2 Allo Ph-pos ALL Imatinib or Other TKIs + CT & allo Auto SCT

22、: no benefit over chemotherapy,,Role of HSCT：IMBTR 推薦治療,,,,,Hahn T, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12:1-30.,2011.08.6,PETHEMA ALL-93 trial：高危成人ALL Comparison of intensive chemo, Allo or Auto HSCT,高危標(biāo)準(zhǔn): 年齡 30-

23、50 ys or WBC>25x109/L or t(9;22), t(4;14)人選病例: 222 例, CR 183 例 (82%), 5 ys DFS：35%，OS：34%,JM Ribera et al. Haematol 90:1346-1356,2005,2011.08.6,M Hunault et al: Blood 104:3028-3037,2004,入選病例：198 例, median age 33 yrs,

24、 CR rate 86%,GOELAMS trial：成人ALL Allo vs Auto HSCT,2011.08.6,GALLSG vs IBMTR：成人ALL Chemotherapy vs Allo-HSCT in CR1,Zhang MJ et al: Ann Intern Med 123:428-431,1995,2011.08.6,Patients with Ph- ALL aged < 55 yrsin

25、complete remission after induction therapy(N = 919),,Sibling Allo HSCT(n = 389),,HLA-matched sibling donor available?,,Auto HSCT,(n = 530),MRC UKALL XII/ECOG E2993 : Ph - 成人ALL Allo BMT vs Auto HSCT,,2011.08.6,MRC UK

26、ALL XII/ECOG E2993 : 5-Years OS,Ph- ALL： allo HSCT組5年OS 較 auto HSCT 及普通化療組明顯提高高危因素患者無明顯改善 age > 34 years, WBC >30,000 [B-cell] or > 100,000 [T-cell],2011.08.6,MRC UKALL XII/ECOG E2993 : 5-Years EFS,患者不能從Auto-HS

27、CT獲益， 5年OS甚至低于常規(guī)化療組Auto HSCT 不作為 Ph- 標(biāo)危ALL的推薦治療,2011.08.6,MRC UKALL XII/ECOG E2993：最終結(jié)果,Ph陰性的標(biāo)?；颊哂泻线m供者可從Allo-HSCT獲益，5年OS：53% vs 45%(P <0.01)，復(fù)發(fā)率明顯減低(P <0.001)；高危患者接受Allo-HSCT后復(fù)發(fā)率明顯減低，但由于移植相關(guān)死亡率較高，5年OS沒有改善；可能與高?；?/p>

28、者組尤其是Ph陽性患者年齡偏大有關(guān)患者不能從Auto-HSCT獲益， 5年OS甚至低于常規(guī)化療組：37% vs 46%(P =0.03)。,最終結(jié)論：為獲得較高EFS及OS，有合適供者的年輕ALL患者，不論 標(biāo)危或高危，Allo-HSCT較傳統(tǒng)鞏固/維持方案優(yōu)先推薦。,Autologous SCT (n = 224),*Includes Group 1 patients w

29、ho achieved CR after salvage but not induction therapyPh+ = Philadelphia chromosome-positive; CNS = central nervous system,LALA-94：不同危險(xiǎn)分層的成人ALL Allo HSCT vs chemo, Auto HSCT,Thomas X, et al. J Clin Oncol. 2004;22:4075

30、-4086,2011.08.6,LALA-94 ： EFS,2011.08.6,LALA-94：最終結(jié)果,在high-risk ALL組 Allo HSCT 療效優(yōu)于 Auto HSCT 及常規(guī)化療組Auto HSCT 與常規(guī)化療組治療效果相當(dāng)Ph+ ALL 患者預(yù)后較差,Thomas X, et al. J Clin Oncol. 2004;22:4075-4086,2011.08.6,CR2：5例；復(fù)發(fā)：5例。 HLA

31、6/6相合：2例；5/6相合：16例； 4/6相合：12例,,93％患者獲得植入； Ⅲ－Ⅳ度急性GVHD 7%；慢性GVHD33%； TRM 34%；復(fù)發(fā)率 33％； 9年OS 42%；LFS 47%； 多因素分析 CFU-GM<1×104/kg是影響生存不利 因素,,2009.05.30,Prolonged survival in adults with acute lym

32、phoblastic leukemia (ALL) following reduced intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation,單中心報(bào)道，密尼蘇達(dá)大學(xué) 22例高危成人ALL，Ph+14例，CR2 10例，中位年齡49（24-65）歲; 同胞HSCT4例，UCBT18例； RIC－(fludarabine 40mg/m2x5,C

33、Y50 mg/kg, 200 cGy TBI),Bachanova V, Blood,2009,113: 2902-2905,2009.05.30,22例均獲得髓系植入，植入時間10－23天； 中位隨訪33(5-76)月，3年OS:50%,TRM27%, Relapes:36%。 存活超過2年無復(fù)發(fā)病例，急性GVHD和慢性GVHD分別為55％和45％。結(jié)論：RIC allografting 適度的 TRM, 有限的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和有希