腫瘤的抗血管靶向治療jg

1、山大二院 腫瘤放化療科 晉剛,腫瘤的抗血管生成靶向治療,抗血管治療的發(fā)展歷史,Ide et al. Am J Roentgenol. 1939;42:891; Folkman et al. New Engl J Med. 1971;285:1182–6; Ferrara et al. Biochem Biophys Res Comm. 1989;161:851; Isner et al. Lancet. 1996; 348:370–4

2、;Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593–9; Kim et al. Nature 1993;362:841–4,,發(fā)展假說的腫瘤血管刺激因子,抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素,在多個(gè)腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素1,腫瘤直徑>2mm時(shí)，其存活與生長需要獨(dú)立的血液供應(yīng) 1–4,1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Ca

3、ncer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990,4,什么是血管生成？,血管生成（angiogenesis）是從現(xiàn)存血管系統(tǒng)生成新生血管的過

4、程，由內(nèi)皮細(xì)胞形成的脈管通過芽生方式而實(shí)現(xiàn)。,血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān),Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25,血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段,,,,,,,,,,,前腫瘤期,惡性腫瘤,腫瘤生長,血管侵犯,靜息微轉(zhuǎn)移,明顯轉(zhuǎn)移灶,(無血管期),(血管形成開關(guān)開啟),(腫瘤血管化),(腫瘤細(xì)胞侵犯血管),(在遠(yuǎn)端器官的種植),(繼發(fā)血管形成),,,

5、,,,,腫瘤的血管系統(tǒng),病理的血管生成與正常的血管生成不同，這在于其促血管生成和抗血管生成之間的高度調(diào)控平衡被打亂 通過病理血管生成形成的腫瘤血管，其血管網(wǎng)、形狀和血管壁均為異常,Adapted from McDonald 2003. Reproduced with permission from Nature Medicine.,血管生成的調(diào)控與VEGF,血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之間的相互作用進(jìn)行調(diào)控。 在這些因子中，最

6、重要的是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），它是一種促血管生成因子。 血管生成的起始階段促血管生成占據(jù)優(yōu)勢(shì),腫瘤“血管生成開關(guān)”便啟動(dòng) VEGF和抗血管生成因子之間的失衡決定著腫瘤血管生成開關(guān),VEGF和其受體相互作用調(diào)節(jié)血管生成1–5，高VEGF水平與不佳的臨床預(yù)后相關(guān)6–19,9,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et

7、 al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Ja

8、in. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 20

9、04; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. O’Byrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac

10、 Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997,VEGF,

11、VEGF受體,促進(jìn)現(xiàn)有內(nèi)皮細(xì)胞的存活1,2,6–8,有助于血管異常化1,2,6,7,9,,VEGF配體與VEGF受體的相互作用是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素,刺激新血管生長1,2,6–8,10,增加血管通透性11,12,VEGF 在整個(gè)腫瘤生命周期都表達(dá),,PIGFPD-ECGFPleiotrophin,bFGFTGFb-1,bFGFTGFb-1,bFGF,腫瘤生長,,TGFb-1,PIGF,PIGFPD-ECGF,bFGFTGF

12、b-1,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,,VEGF是血管生成過程中的關(guān)鍵因子。 VEGF可刺激腫瘤新生血管形成；VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是高度異常的，VEGF是不成熟血管存活的關(guān)鍵因素VEGF/VEGF受體系統(tǒng)對(duì)于腫瘤的血管生成至關(guān)重要，是癌癥治療的一個(gè)重要靶點(diǎn),貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,2,12,貝伐珠單抗,VEGF 受體,VEGF,,1. Avastin Summary of

13、Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的

14、結(jié)合 1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3,對(duì)比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–20,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sand

15、ler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Pr

16、ager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum G

17、ene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3,抑制新血管的生長1–3,8,對(duì)現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通

18、透性11–13,13,腫瘤血管系統(tǒng)的退化,臨床前證據(jù) 1: 治療開始時(shí)加入抗VEGF抗體的重要作用1,在抗VEGF抗體G6-31治療的人結(jié)直腸癌移植瘤模型中，采用微型計(jì)算機(jī)血管造影評(píng)估體外腫瘤血管系統(tǒng) G6-31給藥48小時(shí)內(nèi)，血管和腫瘤體積明顯降低 1,1. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009,15,,Figure reprinted with permission from O’Conno

19、r JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:6674–82, Figure 1B,抑制新血管生長,臨床前證據(jù) 1:延緩腫瘤生長1,人結(jié)腸癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型 1每周2次給予抗VEGF抗體，持續(xù)3周，或直至研究結(jié)束抗VEGF抗體B20-4.1和B20-4.1.1作為貝伐珠單抗的替代品與對(duì)照組相比，抗VEGF治療延緩的腫瘤生長當(dāng)治療持續(xù)較長時(shí)間時(shí)，腫瘤抑制更有效與對(duì)照組相比，生存期顯

20、著延長(p<0.05),17,1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887–900, Figures 2A and B,EOS=研究結(jié)束*持續(xù)3周?持續(xù)至研究結(jié)束,抗現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性,降低現(xiàn)存血管的通透性，帶來的抗腫瘤作用1

21、,2,19,血管直徑降低4,組織間隙液壓下降1–3,血管通透性下降5,6,1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager,

22、et al. Mol Oncol 2010,,,,血管通透性的降低1–4,臨床前證據(jù) 1:血管通透性下降1,生長于明膠覆蓋的聚酯膜上的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞暴露于腫瘤VEGF，并接受或不接受貝伐珠單抗治療 1采用為期60分鐘的酚紅彌散法測(cè)定單層膜的通透性，并與不含細(xì)胞的膜彌散進(jìn)行比較1存在來自乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB231)的VEGF時(shí)，貝伐珠單抗降低血管滲通性1,1. Prager, et al. Mol Oncol 2010,20

23、,*p<0.05Figure reprinted from Molecular Oncology, 4, Prager GW, 150-60, Copyright 2010, with permission from Elsevier,臨床前證據(jù) 2:在體內(nèi)，降低血管通透性，減少胸腔積液與腹水1,新西蘭兔靜脈注射貝伐珠單抗或空白對(duì)照，30分鐘后腹腔注射滑石粉或硝酸銀1在注射后至最多7天的不同時(shí)間點(diǎn)，通過檢測(cè)伊文氏藍(lán)的濃度

24、來確定血管的滲透性3天內(nèi)，貝伐珠單抗顯著降低血管通透性(p=0.034),21,1. Ribeiro, et al. Respirology 2009,與對(duì)照組相比，貝伐珠單抗組顯著減少胸腔積液的量，并降低肉眼觀察下胸膜粘連評(píng)分這些發(fā)現(xiàn)提示，在該模型中，貝伐珠單抗可減少胸腔積液與腹水,*通過檢測(cè)伊文氏藍(lán)濃度.Figure reprinted from Ribeiro SC, et al. Respirology;14:1188

25、-93. ©2009. Reprinted with permission of John Wiley & Sons, Inc.,貝伐珠單抗對(duì)胸腔血管系統(tǒng)通透性的作用,貝伐珠單抗對(duì)胸腔積液量的作用,胸腔積液* (μg),滑石粉誘導(dǎo)的胸腔積液,硝酸銀誘導(dǎo)的胸腔積液,無貝伐珠單抗治療有貝伐珠單抗治療,無貝伐珠單抗治療有貝伐珠單抗治療未提供數(shù)據(jù),胸腔積液量* (mL),天,對(duì)比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助

26、于療效的提高1–20,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. L

27、ancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. An

28、ti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 1

29、8. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3,抑制新血管的生長1–3,8,,,,對(duì)現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–13,22,腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常,腫瘤組織血管功能正常,安維汀作用于微環(huán)境,抗增殖藥物僅作用

30、于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓,殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長,腫瘤血管的退化切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給,安維汀,存活血管的正常化血漿滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑,抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞,影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常,腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)排列和機(jī)構(gòu)異常,1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et a

31、l. Nat Rev Drug Discov 2011,腫瘤內(nèi)血管壁的細(xì)胞功能也是異常的1,2,安維汀: 12個(gè)陽性結(jié)果的試驗(yàn) 有效治療6個(gè)實(shí)體腫瘤,1, Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Ava

32、stin SmPC 7. Escudier, et al. Lancet 2007; 8. Rini, et al. JCO 2008, 9. Friedman et al. J Clin Oncol 2009; 10. Burger et al ASCO 2010: 11. Perren et al., ESMO 2010,,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,,,,,AVF2107g1OS:+4.7 mts HR=0.66

33、p<0.001,NO 16966PFS: HR=0.83p=0.0023,E45993OS:+3.9mtsHR=0.79p=0.003,E21005PFS:+5.3 mtsHR=0.48p<0.0001,AVOREN7PFS:+4.8mtsHR=0.63p=0.0001,AVAiL4PFS: HR=0.75p=0.003,AVADO6PFS: HR=0.67p=0.0002,CALGB 902

34、068PFS: HR=0.71p<0.0001,BRAIN96 mts PFS: 50% vs. 15% in historical controls,rGBM,25,OC,GOG 21810PFS:+6.2 mtsHR=0.64p<0.0001,ICON-711PFS: HR=0.79p=0.001,,Trials missed primary endpoint in Gastric, Prostate