腫瘤分子靶向治療

1、惡性腫瘤分子靶向治療Targeting therapy of cancer 肖菊香教授 西安交大一附院腫瘤內(nèi)科

2、 2009.04.20,,Contents,,Definition of targeting therapy,1,,Classification of targeting medicine,2,,Mechanism and Clinical practice,3,,Conclusion,4,,概念,針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌

3、基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。 靶向治療要求明確腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)，才能收到預(yù)期的療效。 不同腫瘤可以有相同的靶點(diǎn)，一定程度上實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)的“異病同治”，這是與其他抗腫瘤藥物不同的根本特點(diǎn)。,,,腫瘤分子靶向治療的發(fā)展,分子靶向治療在臨床治療學(xué)中地位的確立源于20世紀(jì)80年代以來(lái)的重大進(jìn)展，包括：對(duì)

4、機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的深入了解；DNA重組技術(shù)的進(jìn)展；雜交瘤技術(shù)的廣泛應(yīng)用；體外大容量細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的成功；計(jì)算機(jī)控制的生產(chǎn)工藝和純化等。,腫瘤分子靶向治療的發(fā)展,1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于治療某些NHL，真正揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕。此后經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，取得了較好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。,1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于治療某些

5、NHL，真正揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕。此后經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，取得了較好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。,靶向治療與傳統(tǒng)化療的區(qū)別,傳統(tǒng)化療可以理解為“槍打出頭鳥(niǎo)”。主要是針對(duì)生長(zhǎng)快速的腫瘤細(xì)胞。可是除了腫瘤細(xì)胞外，正常人體內(nèi)的某些正常細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖也較快，比如①血液細(xì)胞，由于自我更新活躍，也成為化療藥物打擊的對(duì)象，所以化療后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞降低、血小板下降、貧血等。②毛囊細(xì)胞、粘膜的細(xì)胞更新也很快，

6、所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā)、惡心、嘔吐等，就是毛囊細(xì)胞、粘膜細(xì)胞受化療藥物的攻擊而引起的。③肝臟細(xì)胞，被稱(chēng)為體液化工場(chǎng)，要代謝很多藥物。因此化療后也會(huì)造成嚴(yán)重的肝功損害。④生殖細(xì)胞，像精子、卵子這些細(xì)胞也會(huì)受到化療藥物的攻擊。因此，化療藥物在針對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可避免的會(huì)對(duì)體內(nèi)生長(zhǎng)旺盛的正常細(xì)胞造成不同程度的損害。這樣，腫瘤細(xì)胞滅亡的同時(shí)會(huì)造成體內(nèi)很多細(xì)胞的“陪葬”，長(zhǎng)此以往只會(huì)造成“兩敗俱傷”。隨著機(jī)體免疫力被摧跨，腫瘤細(xì)胞勢(shì)

7、必重新“抬頭”。,三、腫瘤分子靶向治療策略,1.尋找新的分子靶點(diǎn) 包括癌基因、抑癌基因、生長(zhǎng)因子及其受體、腫瘤血管生成因子、蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路，法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、端粒及端粒酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、泛素化途徑調(diào)控因子、DNA引物酶、組蛋白去乙酰化酶等。,,,,,,,,作用的主要環(huán)節(jié) 作用機(jī)制或靶點(diǎn) 代表藥物細(xì)胞增值

8、 抑制CDK，cyclin活性 HMK1275細(xì)胞凋亡 bcl2,p53,c-myc,p21,TRAIl G3139,Forminvirison信號(hào)傳導(dǎo)通路 PKC ISIS3521，SCH66336

9、 Ras途徑：EGFR，PDGFR等 raf kinase MAPK血管生成 VEGF，PDGF，

10、FGF，TGF 血管生成抑制因子腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）腫瘤耐藥 P-gp MRP，LRP，GST，PKC，

11、Topoll等致病基因 抑制突變基因產(chǎn)物生成 修復(fù)、去除突變基因其他 端粒及端粒酶，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，泛素化途徑調(diào)節(jié)因子,,2. 設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物 開(kāi)發(fā)一個(gè)成功

12、的分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)從以下幾方面考慮：與靶分子高特異結(jié)合；與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力；分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透；穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期；與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等,,3. 分子靶向治療前的尋靶工作 分子靶向治療的實(shí)施首先需通過(guò)免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)正確地尋找分子靶標(biāo)。由于腫瘤的復(fù)雜性，并不是同一種腫瘤可能有

13、相同異常靶點(diǎn)，必須先檢測(cè)后治療，做到“有的放矢”。,,4. 個(gè)體化治療 根據(jù)具體病人的預(yù)期壽命、治療耐受性、期望生活質(zhì)量、患者本人的愿望和腫瘤的異質(zhì)性等來(lái)設(shè)計(jì)具體的多學(xué)科綜合治療方案。,,使用分子靶向藥物個(gè)體化治療的幾點(diǎn)補(bǔ)充：按每一例患者的基因序列和蛋白質(zhì)功能信息，確定與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的分子靶點(diǎn)，選擇對(duì)患者最佳的分子靶向藥物與循證醫(yī)學(xué)相結(jié)合精心設(shè)計(jì)和優(yōu)化治療方案綜合治療是關(guān)鍵：由于大部分分子靶向藥

14、物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，就要求靶向藥物必須聯(lián)合其他療法，提高療效。,,5. 科學(xué)評(píng)價(jià)療效，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥 目前主要通過(guò)FDG-PET/CT、CT、MRI、腫瘤標(biāo)志物等檢查方法評(píng)價(jià)療效與預(yù)后。應(yīng)以延長(zhǎng)腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)上述檢測(cè)技術(shù)的檢測(cè)結(jié)果，不斷調(diào)整和探索更趨合理的劑量、程序和組合。,Contents,,Definition of targeting therapy,1,,C

15、lassification of targeting medicine,2,,Mechanism and Clinical practice,3,,Conclusion,4,,Classification,,,小分子化合物 smart drugs,,,,2大類(lèi),單克隆抗體monoclonalantibodies Mab,,小分子化合物（Smart drugs ）,1．表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸

16、激酶抑制劑,2．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,3．血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑制劑,4．多激酶抑制劑,,單克隆抗體（monoclonal antibodies）,1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux）,2.抗HER-2單抗：赫賽汀（Trastuzumab, Herceptin）,3.抗CD20單抗：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）,4.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 單抗：Bevaciz

17、umab（Avastin）,,Contents,,Definition of targeting therapy,1,,Classification of targeting medicine,2,,Mechanism and Clinical practice,3,,Conclusion,4,,Text,Text,（一）吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）,作用機(jī)制： 一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶

18、（EGFR-TK）拮抗劑，是信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物(屬小分子化合物)。,,,Iressa作用靶點(diǎn),,,,吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）,臨床應(yīng)用： 目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹 ，患者均容易耐受。,Text,Iressa治療NSCLC,,,eeeeeeee,多數(shù)非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)已是晚期或不能 切除 (60--70%)􀂄,45%,（二）Gl

19、iveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）,,,作用機(jī)制： 一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。,,,,Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）臨床應(yīng)用： 已成功用于慢性髓細(xì)胞白血?。–ML），試用于惡性胃腸間質(zhì)瘤（GIST） 、特

20、發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征，（5；12）染色體異位與Tel-PDGFR融合而引起的白血以病及惡性膠質(zhì)瘤 等的治療，均顯示出良好前景。,胃腸間質(zhì)瘤（GIST）,,指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞并顯示CD117活性的間葉細(xì)胞瘤。 所謂間質(zhì)瘤是近年來(lái)新提出的概念，也叫胃腸間質(zhì)瘤或胃腸道間質(zhì)腫瘤。,胃腸間質(zhì)瘤,,,,STI571 produced response rates of 60% PR

21、 and 20% SD > 6 mos in metastatic GIST.,特點(diǎn),（三）Endostar，恩度,,,作用機(jī)制： 一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機(jī)制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而

22、達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。,（三）Endostar，恩度,,,臨床應(yīng)用： 在非小細(xì)胞肺癌的治療中可提高生存率，且耐受性良好，已被推薦為NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南一線治療方案用藥。有資料表明endostar在SCCHN（頭頸部鱗狀細(xì)胞癌）的治療中顯示出良好的療效。 本藥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。,（四）索拉非尼（Sorafenib多吉美 ）multikinas

23、e inhibition,,,作用機(jī)制： 索拉非尼是靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。可以阻斷野生型和突變型 B-Raf的活性，同時(shí)阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。,Diagram,,,eeeeeeee,臨床應(yīng)用,1、治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。2、治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。,臨床應(yīng)用,1.索拉非尼在HCC中的應(yīng)用 第一個(gè)用于HCC治療的靶向藥物,,索拉非尼治療腎細(xì)胞癌療效,,大分子單克隆

24、抗體（Mab）,1974年，英國(guó)劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細(xì)胞和經(jīng)綿羊紅細(xì)胞(SRBC)免疫的小鼠脾細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞)在體外進(jìn)行兩種細(xì)胞融合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細(xì)胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)繁殖，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱(chēng)這種雜交細(xì)胞系為雜交瘤(Hybridoma)。這種雜交瘤細(xì)胞既具有骨髓瘤細(xì)胞能大量無(wú)限生長(zhǎng)繁殖的特性，又具有抗體形成細(xì)胞合成和分泌抗體的能力。它們是由識(shí)別一種抗原決定簇的細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的均一性抗體，故稱(chēng)之為單抗

25、。只要抗原能引起小鼠的抗體應(yīng)答，研究者用雜交瘤技術(shù)就可獲得幾乎所有抗原的單抗。該項(xiàng)科學(xué)成就獲得了1984 年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 單抗的出現(xiàn)，給人們極大的振奮。當(dāng)時(shí)的《紐約時(shí)報(bào)》將它形容為 “對(duì)抗腫瘤的青霉素”。 單抗通過(guò)特殊的識(shí)別系統(tǒng)辨別出腫瘤細(xì)胞致命的信息，識(shí)別它們特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu)。這種選擇性地摧毀腫瘤細(xì)胞而健康細(xì)胞基本不受影響的靶向治療，為腫瘤患者的治療帶來(lái)了希望。,單克隆抗體已

26、經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化， 從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識(shí)別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答， 在提供有效治療的同時(shí)減少毒副反應(yīng)。,（一）西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥）,作用機(jī)制： 針對(duì)EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過(guò)對(duì)與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。

27、,西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥）,臨床應(yīng)用： 單用或與伊立替康(irinotecan)聯(lián)用于表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體過(guò)度表達(dá)的，對(duì)以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療。,（二）曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽汀）,,,作用機(jī)制：是一種針對(duì)HER2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。 in HER2/neu (+++ )patien

28、ts: Monotherapy ---Low RR (15%) Combination of Herceptin with chemotherapy ---80% RR,曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽汀）,臨床應(yīng)用：1998年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對(duì)HER2陽(yáng)性的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的治療藥物。與紫杉醇聯(lián)用，可作為HER2/neu過(guò)度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作

29、為T(mén)AX、蒽環(huán)類(lèi)藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類(lèi)藥物同時(shí)應(yīng)用。,（三）利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）,作用機(jī)制： 利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）是一種針對(duì)CD20的人/鼠嵌合單抗，通過(guò)與B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD20抗原結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。,利妥昔單抗（ R

30、ituximab，美羅華）,臨床應(yīng)用：1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于某些復(fù)發(fā)、難治、CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞性NHL。Rituximab在治療各類(lèi)NHL均顯示出一定的療效，與CHOP、MCP等化療方案聯(lián)合應(yīng)用時(shí)療效更加顯著。對(duì)CLL及毛細(xì)胞性白血病，Rituximab也顯示出一定的臨床療效?？傮w上講，使用Rituximab是相對(duì)安全低毒，但其發(fā)生最嚴(yán)重的腫瘤細(xì)胞快速溶解綜合征的毒性反應(yīng)的幾率是10% 。,（四） Be

31、vacizumab（ Avastin貝伐單抗）,,,作用機(jī)制： Avastin是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使之無(wú)法在體內(nèi)生長(zhǎng)和散播轉(zhuǎn)移。,常見(jiàn)靶向治療藥物,Concept,Text,Text

32、,Bevacizumab（貝伐單抗）,臨床應(yīng)用： 2004年2月FDA批準(zhǔn)首個(gè)血管生成抑制劑Avastin上巿用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。不良反應(yīng)： Bevacizumab可導(dǎo)致高血壓等副作用，極少情況下會(huì)有胃腸穿孔。,Contents,,Definition of targeting therapy,1,,Classification of targeting medicine,2,,Mechanism and C

33、linical practice,3,,Conclusion,4,腫瘤靶向治療的問(wèn)題與展望,,,腫瘤分子靶向治療雖然取得了較好的療效，但面臨更多的是挑戰(zhàn)。正確和客觀的認(rèn)識(shí)分子靶向治療的作用和地位，是臨床腫瘤醫(yī)生當(dāng)前之要?jiǎng)?wù)。,,,1.分子靶向治療本身的問(wèn)題如何尋找新的特異性分子靶點(diǎn)并建立有效分子靶向藥物篩選模型？如何提高現(xiàn)有分子靶向藥物的特異性并挖掘已有的分子靶向藥物的潛能？如何建立精確的分子靶向治療方案和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并降低治療費(fèi)用

34、？,2. 分子靶向治療對(duì)腫瘤診斷提出新的要求 分子靶向治療要求逐步建立相應(yīng)的腫瘤分類(lèi)學(xué)方法，即腫瘤的分子診斷學(xué)。腫瘤的診斷必將由現(xiàn)在的以病理學(xué)為主的形態(tài)學(xué)診斷，逐漸向形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子基因?qū)W的綜合方向發(fā)展。,,,3.分子靶向治療還有待完善 單一靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細(xì)胞增殖，最有效的方法是同時(shí)去除多種關(guān)鍵的異?；颉Ｄ壳搬槍?duì)多基因突變開(kāi)發(fā)不同的靶向藥物是腫瘤治療所面臨的最大挑戰(zhàn)。,4.

35、 單克隆抗體的人源化問(wèn)題 在臨床治療中使用鼠源性單抗的主要障礙之一是產(chǎn)生人抗鼠抗體（HAMA）反應(yīng)，通過(guò)基因工程技術(shù)制備嵌合體的HAMA反應(yīng)率較鼠源性單抗低，但完全的人源抗體才是單抗藥物的發(fā)展目標(biāo)。,,,5. 分子靶向治療要注意與新理論、新技術(shù)的結(jié)合 在人類(lèi)30000個(gè)左右的基因中有相當(dāng)數(shù)量的 基因與腫瘤的發(fā)生和防治密切相關(guān)，這些基因有 可能極大地推動(dòng)新分子靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，成為腫瘤分

36、子靶向治療發(fā)展的源泉。,總之，盡管腫瘤分子靶向治療的前景非常樂(lè)觀，但并不十分成熟，只有與手術(shù)放療、化療及生物治療等其他手段結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，才能在未來(lái)的腫瘤治療領(lǐng)域大放異彩！,附表- 部分常見(jiàn)腫瘤與相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志,,,乳腺癌 ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等前列腺癌 PSA、PSMA等GIST CD117、Ki67、CD34等淋巴瘤