醫(yī)學(xué)腫瘤靶向治療

1、1,什么是靶向治療？,目前沒有公認的定義廣義的靶向治療：以腫瘤本身為靶的治療，包括器官組織靶向、細胞靶向和分子靶向腫瘤分子靶向治療：利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?2,傳統(tǒng)化療的缺點,對腫瘤細胞的非特異性殺傷腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯,3,靶向藥物的優(yōu)點,對腫瘤細胞

2、的選擇性殺傷作用具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用,4,靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用,以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞清除微小殘留病灶,5,癌癥發(fā)生,腫瘤治療的可能靶點,細胞信號靶點 細胞表面受體：EerB-R家族，c-kit, 胰島素樣生長因子受體（IGF），整合素 細胞內(nèi)因子 ： Ras, Raf,

3、MAP激酶，PI3激酶，蛋白激酶C， STAT， ALK， 粘附蛋白（FAK），JNK激酶 核轉(zhuǎn)移蛋白因子：激素樣受體如雌激素、雄激素受體，C/N-myc; NF-?B; Bcl-2; p53細胞周期靶點：細胞周期素TKI，細胞周期素凋亡靶點：

4、 Bcl-2, NF-?B, p53, TRAIL, Fas誘導(dǎo)分化靶點： 維甲酸， 維生素D核激素受體腫瘤新生血管靶點 ：VEGFR， 基質(zhì)金屬蛋白酶， 內(nèi)皮素整合因子?VB3, 新生血管抑制物，血管抑制素、內(nèi)皮抑制素）轉(zhuǎn)移靶點： 基質(zhì)金屬蛋白酶，化學(xué)因子受體細胞表面抗原靶點：CD20，CDE22，PSMA， CD52，MUC1，C

5、D56，C242其它潛在的重要靶點：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶， 熱休克蛋白Hsp-90,,7,分子靶向治療藥物分類,按照分子量大小分類 1) 小分子化合物：如易瑞沙等 2) 大分子藥物：如單克隆抗體根據(jù)作用機制分類： 1) 單克隆抗體：如美羅華 2) 酪氨酸激酶抑制劑：如特羅凱 3) 血管生

6、成抑制劑：如貝伐單抗 4) 細胞分化誘導(dǎo)劑：如維甲酸 5) 其它：如131I，蛋白酶體抑制劑,8,9,單克隆抗體,10,,單克隆抗體的分類,,,11,單克隆抗體抗腫瘤機制 （如下圖）,12,13,增強單克隆抗體抗腫瘤作用（如下圖）,14,15,常見單克隆抗體,美羅華：CD20赫賽?。篐er2貝伐單抗：VEGF愛必妥：EGFR,16,美羅華－抗CD20單克隆抗體,,,,,,,,,,,可與CD20特異結(jié)合的鼠源可

7、變區(qū),人源к恒定區(qū),人源IgG1的Fc片斷,,,,,17,美羅華的作用機制,ADCC－激活細胞毒T細胞，引起T細胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細胞死亡CDC－抗體IgG的Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補體，在細胞表面形成孔道，導(dǎo)致細胞死亡與具有Fc受體的巨噬細胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用,18,美羅華,抗CD20的嵌合抗體， FAD批準(zhǔn)的第一個腫瘤治療的單克隆抗體；用于下列疾?。?1) CD20陽性DLBCL

8、 2) CD20陽性濾泡性NHL375mg/m2, 與標(biāo)準(zhǔn)CHOP或者CVP聯(lián)合，8周期DLBCL聯(lián)用CHOP方案3年無復(fù)發(fā)生存率53%，單用CHOP為46%,19,澤娃靈（Zevalin）,學(xué)名：Ibritumomab2002年2月FDA批準(zhǔn)上市釔90（90Y）同位素標(biāo)記的鼠源性抗CD20抗體靶點：CD20抗原,20,Zevalin－抗CD20與Y-90偶聯(lián)物,Y-90具有放射作用 釋放β 射線 作

9、用距離5mm 半衰期64.1小時主要引起循環(huán)B細胞的減少 4周時外周血淋巴細胞中位數(shù)為0 12周時開始恢復(fù) 9個月的時候恢復(fù)到正常 IgG、IgA在治療期間正常，IgM下降，至6個月時恢復(fù),21,Rituximab和Zevalin療效比較的Ⅲ期臨床研究,22,Bexxar （百克沙）,學(xué)名：Tositumaomab2003年FDA批準(zhǔn)上市I131標(biāo)記的抗CD20鼠源單抗 靶點：C

10、D20抗原適應(yīng)癥：小囊性NHL化療復(fù)發(fā)或難治的患者,23,美羅塔（Mylotarg）,學(xué)名：Gemtuzumab2000年5月FDA批準(zhǔn)上市人源化抗體，化療藥物卡奇霉素以Gemtuzumab為載體靶點：CD33抗原適應(yīng)癥：CD33陽性AML，骨髓增生異常綜合癥,24,坎帕斯（Campath）,學(xué)名：Alemtuzumab2001年5月FDA批準(zhǔn)上市人源性抗CD52的單克隆抗體靶點：CD52抗原適應(yīng)癥：B細胞慢性淋巴細胞

11、白血病,25,赫賽汀,腫瘤細胞膜HER2分子受體應(yīng)用于Her2過表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌440mg/瓶，初次負荷量4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入，維持劑量為2mg/kg。一線單藥治療IHC 3＋病人的有效率達35％，有效者的中位疾病進展時間為18.1個月，中位生存期達24.4個月。與紫杉醇 或者多西紫杉醇聯(lián)用， 有效率較單用化療提高將近1倍,26,Panitumumab （帕尼單抗）,作用于表皮生長因子受體（EGFR），完全人源化單

12、克隆抗體 治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,27,西妥昔單抗 （愛必妥 ）,人表皮生長因子受體EGFR 與伊立替康聯(lián)合用于伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 100mg/50ml/支 ，首劑400mg/m2,以后每周250 mg/m2 ,靜脈輸注 一線治療有效率46.9% (對照38.7%) ，二線16.4%（對照4.2%) ，三線6.6% (安慰劑 0),28,,CRYSTAL 研究: 研究設(shè)計,分層因素: 種族ECOG

13、 PS患者群：隨即分組的患者 n=1217安全性評價人群 n=1202ITT 人群: n=1198,FOLFIRI伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeks,,,西妥昔單抗 + FOLFIRI

14、西妥昔單抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion)+ FA every 2 weeks,,隨機,EG

15、FR 表達的 mCRC,,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,29,CRYSTAL 研究:獨立評估的有效率,p-value* = 0.0038,*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test ** DCR: 疾病控制率,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,CRYSTAL 研究: PFS,Progressi

16、on-free survival time (months),PFS estimate,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR = 0.851; 95% CI = [0.726-0.998],Stratified log-rank p-value = 0.0479,,,,8.9 mo,8.0 mo,,,,,1-year PFS rate23% vs 34%,2007.ASCO annual meeti

17、ng .Abstract No.4000,31,CRYSTAL 研究亞組分析:僅有肝轉(zhuǎn)移者的PFS,Progression-free survival time (months),,,,,,,,,,PFS estimate,Cetuximab + FOLFIRI, n=122,FOLFIRI, n=134,HR = 0.637; 95% CI = [0.432-0.941],Stratified log-rank p-value =

18、0.023,,,9.2 mo,11.4 mo,,,,,,Subjects at risk,FOLFIRI alone,134,115,93,68,36,18,6,3,7,4,1,Cetuximab + FOLFIRI,122,100,84,74,51,26,15,6,2,1,1,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,32,CRYSTAL 研究亞組分析 :西妥昔單抗組根據(jù)皮膚反應(yīng)分級的P

19、FS,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,33,NCIC CTG CO.17,EGFR 檢測( IHC ),* Cetuximab 400 mg/m2 IV week 1 then 250 mg/m2 IV weekly,疾病進展 或毒性不可耐受,分層: 中心 ECOG PS (0 or 1 vs. 2),,,,,REGISTER,隨機分組,1:1,Cetuximab* +

20、BSC,BSC alone,,所有推薦的治療均失敗或不能耐受,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,34,,,,CETUXIMAB + BSC,,,,,,,CENSORED,,,BSC,,,,,,,CENSORED,NCIC CTG CO.17: 總生存(OS),HR 0.77 (95% CI =0.64 – 0.92) Stratified log rank p-value = 0.

21、0046,,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,35,,,NCIC CTG CO.17研究: PFS,,,CETUXIMAB + BSC,,,,,,,CENSORED,,,BSC,,,,,,,CENSORED,Proportion Progression-Free,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.1

22、,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MONTHS,0,3,6,9,12,15,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

23、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR 0.68 (95% CI =0.57 – 0.80) Stratified log rank p-value < 0.0001,,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,36,NCIC CTG CO.17研究: 總有效率,* 4 Cetuximab patients with PR and 6

24、 with SD, and 2 BSC patients with SD were still active at data cut-off and not included (censored) in data above for “best” response,D Jonker et al AACR 2007,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,37,西妥昔單抗 （愛必妥 ）,頭頸

25、部鱗癌BONNER研究（III期） ： 西妥昔單抗聯(lián)合放療用于局部晚期頭頸部鱗癌的中位局部控制時間和中位生存期（24.4個月和49.0個月）均顯著高于單純放療（14.9個月和29.3個月）；,38,BONNER研究－局部疾病控制率,月,愛必妥＋放療 (n=211),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,局部疾病控制率 (%),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,50,

26、60,70,放療 (n=213),14.9,24.4,風(fēng)險比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89)Log rank p=0.005,Bonner J…Ang, K. N Engl J Med 2006;354:567–578,39,BONNER研究－總生存期,愛必妥+放療 (n=211),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,總生存率 (%),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40

27、,50,60,70,月,放療(n=211),,,,,29.3,49.0,風(fēng)險比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97)Log rank p=0.03,Bonner J…Ang, K. N Engl J Med 2006;354:567–578,40,西妥昔單抗 （愛必妥 ）,頭頸部鱗癌： EXTREME研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療用于未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的中位生存期顯著高于單純

28、化療（10.1個月vs. 7.4個月） 目前西妥昔單抗用于頭頸部鱗癌的適應(yīng)證已在美國和歐盟獲得批準(zhǔn)。,41,,,,,,,,,10.1 mo,7.4 mo,,EXTREME研究,愛必妥聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的治療,Progress under platinumOctober 15, 1998,Post-treatment with 1 cycle of ERBITUX + platinumNovember 9, 199

29、8,Shin DM, et al. Clin Cancer Res 2001;7:1204–1213,43,西妥昔單抗 （愛必妥 ）,非小細胞肺癌：多項西妥昔單抗用于非小細胞肺癌的II期臨床研究顯示，在化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗有延長生存和提高有效率的趨勢，III期臨床研究正在進行中。,44,,,研究設(shè)計(1),A 組 (n=65)西妥昔單抗 (400 / 250 mg/m2 weekly )+吉西他賓1250 mg/m2,d1

30、,8順鉑75 mg/m2,d1, Q3w或吉西他賓1250 mg/m2,d1,8 卡鉑 AUC 5, d1,Q3w,B 組 (n=66)吉西他賓1250 mg/m2,d1,8順鉑75 mg/m2,d1, Q3w或吉西他賓1250 mg/m2,d1,8 卡鉑 AUC 5, d1,Q3w,No treatment,Cetuximab,1:1 隨機分組,PD 或毒性不可耐受,最多6 個周期的化療,,,,,,2007. AS

31、CO.Abstract No. 7539,45,研究結(jié)果(1),,2007.ASCO.Abstract No. 7539,46,西妥昔單抗 + 順鉑 + 長春瑞濱用于 NSCLC 研究設(shè)計,Rosell et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: asco.org,47,西妥昔單抗 + 順鉑 + 長春瑞濱用于 NSCLC一線治療有效,Rose

32、ll et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: asco.org,48,西妥昔單抗 + 順鉑 + 長春瑞濱用于 NSCLC 皮膚反應(yīng)與療效的關(guān)系,Rosell et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: asco.org,49,西妥昔單抗 （愛必妥

33、）,胃癌：多項西妥昔單抗用于胃癌的II期臨床研究顯示，在FUFOX或者FOLFIRI化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗有提高有效率的趨勢,50,研究設(shè)計,轉(zhuǎn)移性胃或食道連接處腺癌患者 既往未接受過化療n=52,,西妥昔單抗 ： 首劑400mg/m2，之后每周250mg/m2FUFOX： 奧沙利鉑 50 mg/m2, 靜脈滴注； FA 200 mg/m2, 靜脈滴注；

34、 5-Fu 2000 mg/m2, 持續(xù)靜脈滴注24小時; d1,8,15,22; qd 36,2007. ASCO.Abstract No. 4526,51,研究結(jié)果,,2007. ASCO.Abstract No. 4526,52,亞組分析—— EGFR 不能預(yù)測療效,,2007. ASCO.Abstract No. 4526,53,研究結(jié)論－聯(lián)合FUFOX,西妥昔單抗聯(lián)

35、合FUFOX毒性可預(yù)期，是一種可行的治療方案。西妥昔單抗聯(lián)合FUFOX用于胃癌一線治療療效顯著，總有效率超過50％，中位TTP達7.6個月。EGFR的表達(IHC)與療效無相關(guān)性。,2007. ASCO.Abstract No. 4526,54,研究設(shè)計,不能手術(shù)的晚期胃或食道連接處(GEJ)腺癌患者 既往未接受過化療年齡≥18歲，KPS評分≥70％ n=38,,愛必妥 ： 首劑400mg/m2，之后每周2

36、50mg/m2FOLFIRI： 伊立替康 180 mg/m2, 靜脈滴注,d1； FA 100 mg/m2, 靜脈滴注,d1； 5-Fu 400 mg/m2, 靜脈推注,d1， 600 mg/m2, 持續(xù)靜脈滴注22小時 d1,2,主要終點：有效率次要終點

37、：毒性、中位生存期和TTP,“Annals of oncology” 2006.12,55,研究結(jié)果,“Annals of oncology” 2006.12,56,結(jié) 論-聯(lián)合FOLFIRI,西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI用于晚期胃或GEJ腺癌一線治療療效確切 西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI耐受性良好,“Annals of oncology” 2006.12,57,小分子酪氨酸激酶抑制劑,58,,,,,,,,DNA,,Mode o

38、f action of EGFR inhibitors,,,Membrane,Extracellular,Intracellular,R,,,K,R,,,K,,EGFR-TKI,EGFR-TKI,û,û,Signalling,,,,,,,Proliferation,,Cell survival (anti-apoptosis),,Growth factors,,Chemotherapy/radiotherapy

39、sensitivity,,Angiogenesis,,Metastasis,,û,R, epidermal growth factor receptor,EGF/TGFα,,Antibody,59,甲磺酸伊馬替尼 （格列衛(wèi) ）,該藥物直接抑制c-Kit 、Bcr-Abl、PDGFR用于一線不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒細胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期

40、患者 100mg/粒 ，GIST不能手術(shù)的患者（B2222 Ⅲ期臨床試驗） : 單藥口服使用,400mgQd, 治療效果不佳時可加大劑量到600mgQd用至病情進展。療效 : 58個月，總生存率達到84%GIST手術(shù)切除患者(Z9001 Ⅲ期臨床試驗): 400mgQd, 用藥1年。療效 :有效預(yù)防97%的患者2年內(nèi)不復(fù)發(fā),60,吉非替尼 （易瑞沙 ）,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑二線治療非小細胞肺癌, 療效不低于二線標(biāo)準(zhǔn)化療

41、方案多西他賽 250mg /粒 ，單藥使用250mg/天, 總有效率27%,女性的有效率為35.3%，男性有效率20.9%，疾病控制率54.1%，中位無進展生存時間97天，中位生存期10個月，1年生存期44% 亞洲腺癌非吸煙女性患者為優(yōu)勢人群,61,Gefitinib二線非劣性試驗,Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Program and abstracts of the 43rd

42、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7509.,62,Summary of Key Conclusions,Gefinitib not inferior to docetaxel in overall survival outcome for patients w

43、ith advanced/metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (NSCLC) No significant difference in overall survival (OS) between groupsAdverse events as expectedGefitinib produced some quality of life measure,Niho

44、 S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7509.,63,厄洛替尼 (特羅凱 ),表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑二線治療非小

45、細胞肺癌 ;局部晚期或轉(zhuǎn)移性的胰腺癌患者中推薦和吉西他濱合用作為一線治療 150mg/粒 非小細胞肺癌的推薦劑量為150mg/日 ,疾病控制率45%，中位無疾病進展生存期2.2個月，中位生存期6.7個月,亞洲人群疾病控制率76% 晚期胰腺癌的推薦劑量為100mg/日,聯(lián)合吉西他濱疾病控制率57.5%，中位無疾病進展生存期3.81個月，中位生存期6.4個月,64,索拉非尼 (多吉美 ),多激酶多靶點抑制劑。靶點：RAF，VEGFR,

46、PDGFR,C-KIT，F(xiàn)LT3。 不能手術(shù)的晚期腎細胞癌, 原發(fā)性肝癌200mg/片 ，400mg bid晚期腎癌患者臨床獲益率84%，76%的患者顯示腫瘤縮小；無疾病進展生存期相對安慰劑顯著延長（24周對12周），總體生存期延長（17.8月對 14.3月）,65,Sorafenib Prolongs Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma,Llovet J, Ricci S,

47、 Mazzaferro V, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA1.,66,Summary of Key Conclusions,Sorafenib demonstrated signifi

48、cantly better clinical results than placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) 44% increase in overall survival (OS)73% prolongation in time to progression (TTP)Sorafenib well tolerated with man

49、ageable adverse effectsAuthors recommend sorafenib as new reference standard for systemic treatment of advanced HCC,Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical

50、 Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA1.,67,血管生成抑制劑,68,以血管生成為靶的治療,腫瘤血管生成是包括血管內(nèi)皮細胞增生、遷移及胞外基質(zhì)降解等多步驟的復(fù)雜過程?？寡苌芍委煹睦碚摶A(chǔ),69,70,血管發(fā)生中內(nèi)皮細胞的激活、分裂及遷移,71,AVASTIN－抗VEGF單克隆抗體,72,貝伐單抗（阿瓦斯丁, Avasti

51、n）,抗VEGF的單克隆抗體與化療聯(lián)用的安全性已證實應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌的一線治療。,73,反應(yīng)停,抑制VEGF、FGF誘導(dǎo)的腫瘤血管生成治療多發(fā)性骨髓瘤治療膠質(zhì)母細胞瘤，聯(lián)用卡鉑更有效治療腫瘤惡病質(zhì)（200mg/d）（Gut. 2005, 54:540-545）,74,,75,,,76,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,77,,,,78,,,79,,80,,,81,,,,,,,,82,如何使