抗血管生成治療腫瘤的數(shù)值模擬.pdf

1、腫瘤是嚴重威脅人類健康與生命的一類疾病。腫瘤治療仍是醫(yī)藥學界面臨的一大難題，探索和研究新的策略、方法、途徑對解決這一難題至關(guān)重要。抗血管生成作為腫瘤治療的新視野，已迅速發(fā)展為重要的抗癌策略，并成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點?？寡苌芍委熞匝軆?nèi)皮細胞為靶點，通過對抗腫瘤血管生成，切斷腫瘤血液和營養(yǎng)供應(yīng)，從而遏制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。其方法主要包括抑制或中和血管生成因子、調(diào)節(jié)或改變腫瘤微循環(huán)和應(yīng)用血管生成抑制劑攻擊腫瘤血管內(nèi)皮細胞等。本論文針對抗

2、血管生成治療腫瘤的特點和途徑，數(shù)值模擬腫瘤血管生成、腫瘤微循環(huán)血液動力學以及抗血管生成因子和藥物對腫瘤血管生成過程中選擇性的抑制作用，為抗血管生成治療腫瘤的臨床研究提供相應(yīng)的理論參考和信息依據(jù)。 本文主要研究工作腫瘤血管生成的研究對腫瘤血管生成模型，從計算方法、影響條件和生理因素等不同角度進行改進，并且建立宏觀尺度上腫瘤動態(tài)生長與微觀尺度上血管生成耦合的模型，生成腫瘤內(nèi)外微血管網(wǎng)。 (1)建立腫瘤血管生成的二維九點差分格

3、式數(shù)學模型。本模型的特點是，將現(xiàn)有文獻報道的內(nèi)皮細胞沿五個方向直線運動擴展為沿九個方向運動；耦合了內(nèi)皮細胞在腫瘤內(nèi)外不同力學環(huán)境影響下的隨機、趨化和趨觸性運動；數(shù)值生成腫瘤內(nèi)外異構(gòu)的血管網(wǎng)和腫瘤內(nèi)部的分層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。 (2)在模型(1)的基礎(chǔ)上，建立腫瘤血管可以沿任意方向生長的模型，模擬微血管系統(tǒng)的生成過程，并且與血管沿直角方向生長和模型(1)的生長進行對比。 (3)考慮宏觀尺度上腫瘤自身向外浸潤式生長的動態(tài)變化對微觀尺度

4、上腫瘤微血管生成過程產(chǎn)生的影響，建立耦合的“腫瘤組織生長動力學一血管生成”二維離散數(shù)學模型，模擬血管生成過程。 (4)將力學環(huán)境影響下的二維離散數(shù)學模型擴展到三維，生成腫瘤內(nèi)外異構(gòu)的微血管網(wǎng)。 血液動力學的研究 (1)采用圖像處理方法重新構(gòu)建微血管網(wǎng)，探索研究各向異性間質(zhì)水力傳導。 (2)采用數(shù)值生成的二維腫瘤內(nèi)外微血管網(wǎng)，將宿主血管和微血管網(wǎng)內(nèi)的流動相結(jié)合，建立腫瘤“微血管網(wǎng)---微血管網(wǎng)跨壁交換---

5、間質(zhì)流動”耦合模型，分析宿主血管入口雷諾數(shù)、微血管壁滲透性以及間質(zhì)水力傳導性等動力學因素對腫瘤微循環(huán)內(nèi)流體流動的影響，獲得與生理現(xiàn)象相符的結(jié)果。 (3)采用九點差分格式數(shù)值生成的腫瘤內(nèi)外微血管網(wǎng)，擴展耦合的“微血管網(wǎng)---微血管網(wǎng)跨壁交換---間質(zhì)流動”模型，考慮間質(zhì)流動阻力和跨壁流動阻力的影響，模擬微血管網(wǎng)和組織間質(zhì)空間內(nèi)流體流動。 抗血管生成因子和藥物對腫瘤血管生成影響的研究 建立抗血管生成因子和藥物與促血管

6、生成因子(TAFs)共同作用下內(nèi)皮細胞運動的二維、三維離散數(shù)學模型，研究抗血管生成因子Angiostatin和藥物Endostatin對腫瘤內(nèi)外血管生成的影響。 (1)針對某些原發(fā)性腫瘤能抑制遠處轉(zhuǎn)移性腫瘤和繼發(fā)性腫瘤的快速生長，建立抗血管生成因子Angiostatin與TAFs共同作用下內(nèi)皮細胞遷移的二維、三維離散數(shù)學模型，模擬腫瘤內(nèi)外血管生成。給出一種可能的解釋：某些轉(zhuǎn)移性腫瘤快速生長的抑制依賴于轉(zhuǎn)移細胞局部的抑制因子和生長

7、因子的水平。 (2)建立抗血管生成藥物Endostatin對腫瘤血管生成抑制效應(yīng)的二維、三維離散數(shù)學模型，耦合內(nèi)皮細胞的擴散、趨化和趨觸性運動，特別是內(nèi)皮細胞自身的增殖，模擬Endostatin作用下腫瘤內(nèi)外微血管網(wǎng)的生長過程。 (3)耦合抗血管生成因子Angiostatin和藥物Endostatin對內(nèi)皮細胞運動的抑制效應(yīng)、細胞的增殖、凋亡和TAFs誘導下內(nèi)皮細胞的隨機、趨化和趨觸性運動，建立二維模型生成腫瘤內(nèi)外微血管

8、網(wǎng)。比較全面的分析和研究了腫瘤血管生成不同時期和抑制因子間不同耦合情況下Angiostatin和Endostmin對血管生成的綜合抑制效應(yīng)。 本文工作在相應(yīng)的研究領(lǐng)域中有以下幾方面的新進展 (1)首次實現(xiàn)了以Chaplain為首的歐洲科學家們提出的腫瘤血管生成沿任意方向生長的思想，并且把采用Euler-Lagrange觀點描述血管生成的數(shù)學模型與腫瘤組織生長動力學模型耦合，數(shù)值生成了腫瘤內(nèi)外微血管網(wǎng)。 (2)根據(jù)

9、現(xiàn)有的國際文獻報道，迄今為止，基于數(shù)值生成的血管網(wǎng)研究腫瘤微循環(huán)時，均考慮血管網(wǎng)內(nèi)的流動，未涉及間質(zhì)流動及跨壁交換。本文建立了“微血管網(wǎng)---跨微血管壁交換---間質(zhì)流動”模型，分析了腫瘤微血管網(wǎng)、跨血管壁及間質(zhì)內(nèi)的耦合流動。 (3)抗血管生成抑制劑Angiostatin和Endostatin對腫瘤血管生成影響的數(shù)值模擬已有研究，但利用血管形態(tài)學直接給出其抑制效果，目前尚未見報道。本文第一次基于數(shù)值生成的微血管網(wǎng)，利用血管形態(tài)學