藥物不良反應與藥疹

1、藥物不良反應與藥疹,復旦大學華山醫(yī)院皮膚科 王俠生 (2005年，上海),藥物不良反應的概念藥物不良反應(Adverse drug reactions)藥疹(Drug eruptions)或藥物性皮炎(Dermatitis medicamentosa)藥源性皮膚病(Drug-induced dermatoses),藥物不良反應(Adverse drug eactions,ADR)　　　　在疾病的預防

2、、診斷、治療和機能恢復期，藥物在正常用量情況下發(fā)生的有害且非預期的反應。,藥疹(Drug eruptions)或藥物性皮炎(Dermatitis medicamentosa)　　藥物通過各種途徑進入體內后引起的以皮膚粘膜急性炎癥反應表現為主的藥物不良反應。,藥源性皮膚病(Drug-induced dermatoses) 因用藥而誘發(fā)的各種皮膚及其附屬器病變。,藥物反應的分類正常素質人體的藥物反應　1.正常藥理反應　起

3、治療作用(Efficacy)　2.過量藥物反應　即毒性反應(Toxic reaction),3.藥物副反應　即副作用(Side effect)，與正常藥理反應之間依治療目的的不同可互換其位　4.藥物繼發(fā)反應或間接反應　如藥物的耐藥反應(Tolerance)、成癮反應(Addiction)　5.藥物的配伍反應　即相互作用(Interaction),藥物反應的分類特異素質人體的藥物反應　1.藥物耐受不良(Intolerance)

4、　2.藥物特異質反應(Idiosyncrasy)　3.藥物變應性或免疫性反應(Allergic or Immunologic reaction) 少數 “ 類過敏反應 ” （Anaphylactoid）或“ 假變態(tài)反應 ” （Pseudoallergy),藥疹發(fā)病情況上海地區(qū)：1949～1954 0.5%(20萬門診初診病例)1955～1958 1.2%(28萬門診初診病例)1

5、982～1986 2.4%(38萬門診初診病例),華山醫(yī)院皮膚科：1983～1990 5.28%(2160例住院病例)1991～1995 13.04%(1158例住院病例)1996～2000 17.29%(3164例住院病例)2001～2002 18.13%(1627例住院病例),致敏藥物的變遷　　種類繁多，變化極大。據誘發(fā)藥疹的前四類致敏藥物統計，在20世紀不同年代有下列變化：

6、 50年代　　 　90年代 　　磺胺類　　　　　抗生素類　 　解熱鎮(zhèn)痛類　　　解熱鎮(zhèn)痛類　 抗生素類　　 　抗痛風類　　 鎮(zhèn)靜安眠類　　 　抗癲癇類各類藥物品種亦有變化藥物反應在多數情況下被認為是醫(yī)源性(Iatrogenic)，故密切注意藥物過敏的新動態(tài)非常必要。,藥物代謝異常是導致大多數藥物變態(tài)反應的先決條件 穩(wěn)定性代謝物 藥物

7、 反應性代謝物→解毒(生物滅活) ↓ (生物活化) 細胞毒作用 基因毒作用 共價結合 ↓ ↓ 與 壞死 致畸致癌 免疫原形成

8、 ↓ 致敏,ADR的變態(tài)反應機制,,,,,,,,藥物致敏的基本條件1. 藥物必須經過“ 生物活化 ” (bioactivated)或代謝成反應性代謝物。2. 藥物或其代謝物能與蛋白質組份共價結合，易于結合的藥物或代謝物方具較強的致敏性。3.藥物必須具有免疫原性(Immunogen

9、ic)藥物性半抗原與蛋白質組份相結合，形成抗原一載體復合物。,,致敏藥物的抗原性1.全抗原性藥物　多為生物性物質，如血清制品、疫苗、菌苗、酶制劑等，在致敏藥物中占少數。2.半抗原性藥物　多為非生物性化學性藥物，結構較簡單，分子量較低，不具抗原性，在致敏藥物中占多數。,,藥物致敏的影響因素,1.體質因素：個人有過敏病史者，藥物過敏發(fā)生率較無過敏史者高4～10倍；親代有過敏史者，藥物過敏發(fā)生率較親代無過敏史者高一倍。2.藥物特性：

10、　含蛋白質藥物＞非蛋白質藥物　有機化學藥物＞無機化學藥物　人工合成藥物＞天然藥物　重金屬鹽類藥物＞輕金屬鹽類藥物 鹵素化合藥物中，碘＞溴＞氯。 賦形劑、矯味劑、著色劑、雜質、劑型。,,3.藥物結構：　抗原決定簇(Determinant)導致過敏　交叉敏感(Cross-sensitivity)　例：磺胺與普魯卡因　　　氯丙嗪與非乃根 　多元敏感(Multiple-sensitivity),,4.接觸頻度：接觸

11、愈久，誘發(fā)過敏的可能性愈大。5.給藥途徑：　　　外用>口服(如磺胺類、抗組胺藥)　　　注射>口服(如抗生素)6.環(huán)境因素：病毒感染　　　　　 紫外線(光毒與光敏),,藥物變態(tài)反應的基本特點　1.絕大多數為后天獲得；　2.僅發(fā)生于少數人；　3.發(fā)病與個人過敏性素質有關；　4.患者往往對一種(少數對幾種)藥物產生特異性過敏；　5.反應均發(fā)生于多次藥物接觸后；　6.首次或再次發(fā)病常具一定潛伏期；　7.患

12、者一旦致敏，其再次發(fā)病的誘發(fā)劑量均較低；　8.發(fā)病均具較典型的過敏性癥狀和體征(I～IV型)。,皮膚是ADR最常累及的部位,1.表皮的角質形成細胞、真皮中的中性粒細胞、單核細胞均含有參與藥物代謝的酶。2.皮膚中的Langerhans細胞及樹枝狀細胞起到藥物抗原決定簇的抗原遞呈作用；3.藥物的代謝活性與免疫反應的結合在皮膚中充分體現。4.皮膚藥物反應(Cutaneaus drug reactions)占ADR的1/3～1/4。,皮

13、膚藥物反應(CDR)的類型　　甚多。幾無特異性，同一種藥物可致不同表現，同一型表現可因不同藥物所致。 CDR的類型眾多，比較常見或重要的列表如下：,CDR（1）,固定性紅斑麻疹樣 / 猩紅熱樣疹 蕁麻疹/ 血管性水腫多形紅斑環(huán)形紅斑結節(jié)紅斑紫癜玫瑰糠疹樣疹濕疹樣疹,重癥多形紅斑 / StevensJohnson綜合征大皰性表皮壞死松解（BENL,TEN）剝脫性皮炎 / 紅皮病光敏性藥疹苔蘚樣疹,CDR（2

14、）,痤瘡樣疹溴疹碘疹膿皰疹（AGEP）血管炎血清病型反應過敏綜合征嗜酸粒細胞增高 肌痛綜合征注射局部反應藥物性色素異常藥物性毛發(fā)變化藥物性甲變化,皮質激素反應細胞因子反應治療休克型反應治療矛盾型反應藥物誘發(fā)某些皮膚病樣反應（SLE、SD、天皰瘡及類天皰瘡、假性淋巴瘤、假性卟啉?。┛谇徽衬げ∽?發(fā)疹型藥疹臨床特點　1.發(fā)疹前有近期用藥史。　2.有一定規(guī)律性潛伏期：　　初次用藥4～20日，平均8

15、～9日；　　再次用藥(已致敏)，<24小時?！?.起病突然或有前驅癥狀。,4.皮疹呈泛發(fā)、對稱分布(固定性紅斑例外)，其數量及色澤較被模擬皮病為多及鮮艷。　5.不同程度的局部及全身癥狀。　6.自限性病程，一般不超過4周?！?.實驗室檢查多無特異性，皮試價值有限，再暴露試驗危險。,蕁麻疹/血管性水腫型藥疹臨床特點1.分變應性及非變應性兩類：變應性：青霉素、β－內酰胺類抗生素、普魯卡因、痢特靈、血清生物制品等。特異性I

16、gE抗體介導（Ⅰ型）或免疫復合物引起（Ⅲ型）；非變應性：NSAIDS、阿斯匹林、放射顯影劑、鴉片制劑等。改變前列腺素代謝，促進肥大細胞脫顆粒。2.皮疹以風團樣損害為主，量多色紅，可持續(xù)數小時或24小時以上。3.常伴發(fā)熱等全身癥狀。4.挑刺或劃痕試驗對某些變應性患者有一定診斷價值。,剝脫性皮炎型藥疹臨床特點　1.發(fā)疹前有近期用藥史?！?.潛伏期長，多在20日以上。　3.起病呈進行性加劇。　4.皮損全身性，前期以彌漫性紅腫、

17、滲出為主；后期以反復脫屑為主。,5.常伴發(fā)熱、淺表淋巴結腫大及內臟損害。6.病程遷延，多在1～3月或更長。7.致敏藥物以青霉素、頭孢菌素、別嘌呤醇、氯丙嗪、巴比妥類、保太松、對氨基水楊酸等多見。,重癥多形紅斑/Stevens-Johnson綜合征型藥疹臨床特點以往多將二者看作是同義名，現主張二者系各自獨立病癥（Bastuji-Garin等，1993；M.Mockenhaupt等，2002）,重癥多形紅斑,1.藥物引起占10％，多與

18、皰疹病毒或支原體感染有關。2.中青年易罹患；男>女。3.皮損具典型靶樣皮疹或高起的非典型靶樣皮疹。4.肢端>軀干。5.伴眼、口腔及/或外生殖器粘膜損害。6.病理示真皮炎癥顯著，表皮壞死(+)。,Stevens-Johnson綜合征,1.藥物性占50％以上。2.中年以上易患；女>男。3.皮損以紫癜性斑疹及/或扁平的非典型靶樣皮疹為主；表皮剝脫面肢端。5.伴腔口粘膜損害。6.病理示表皮下皰，表皮壞死(++

19、)。7.病死率5～6％。,大皰性表皮壞死松解型（BENL）藥疹臨床特點,1.藥物性因素占90％以上。2.中年以上患者占75％；女>男。3.皮損以彌漫性紫癜性斑片及松弛性大皰為主；Nikolsky征陽性；表皮剝脫面>30％BSA。伴灼痛及觸痛。4.皮損分布泛發(fā)全身。5.腔口粘膜受累占90％。6.常伴發(fā)熱（100％）及內臟（腎、肝、心）損害。7.病理示表皮下皰，表皮全層壞死(+++)。8.病死率25～40％。,

20、BENL回顧和新認識,Lyell(1956) 首次報告“ 中毒性表皮壞死松解癥(TEN)”Yang,KL(1962)首次報告“ 大皰性表皮松解萎縮型藥疹”國內近40年以TEN或BENL報告的病例數約在200例以上。據考證，二者實為同一病癥。我們主張以采用BENL名稱為妥。,,EMm、 SJS及TEN三者，Bastuji-Garin等(1993)根據單一損害特征及表皮剝脫范圍進行區(qū)分。表皮細胞壞死是細胞凋亡所致。細胞毒T細

21、胞特異性殺傷作用在 TNF-α等細胞因子作用下可促發(fā)細胞凋亡（Paul等，1996）。,影響B(tài)ENL預后的多因素分析1.年齡： 51歲 6/12死亡(50%)?！　　　?　治愈組32例，平均35.6歲；　　　　 　病死組11例，平均59.8歲。 2.皮損范圍：病死組幾均為全身性，伴粘膜損害；治愈組8/32為非全身性，4例無粘膜損害。,3.血漿尿素氮：　　病死組10/11增高(>8.9mmol/L ); 　　治愈組無

22、一例增高?！?.激素起用時間：　　病后4日內起用，3/31(9.7%)病死；　　病后5～25日起用，8/12(66.7%)病死?！?.并發(fā)感染：　　病死組均伴一種以上感染；　　治愈組7/32伴感染?！家酝鮽b生等：大皰性表皮壞死松解型藥疹－43例回顧性研究。臨床皮膚科雜志，1994；23：311〗,別嘌呤醇藥疹臨床特點　1.多見：26例，占住院藥疹的17.2%(1985～1991)。　2.潛伏期長：14～36日，平均

23、24.9日?！?.皮疹重：剝脫性皮炎、大皰性表皮壞死松解、重癥多形紅斑(77%)。 4.全身癥狀重：內臟(肝、腎)損害多(70%)以上。,5.病程長，易反復：治愈的18例平均2月；病死者中有2例分別達480及1493日。　6.中、老年男性絕大多數：男24，女2，年齡44-82歲，平均62.3歲?！家酝鮽b生等：別嘌呤醇藥疹26例臨床分析。 臨床皮膚科雜志，1992；21：301〗,藥疹變態(tài)反應的特異性診斷　旨

24、在明確患者的致敏藥物。診斷技術不少，但準確率不高(25～50%)，病史與實驗結果符合率不到50%。常用方法有：　1.皮膚斑貼試驗(Patch test)；　2.皮膚劃痕試驗(Scratch test)；　3.皮膚點刺試驗(Prick test)；　4.皮內試驗(Intradermal test)；　5.眼結膜試驗(Conjunctival test)；,6.舌下試驗(Sublingual test)；　7.皮窗試驗(Skin

25、 Window test)；　8.再暴露或激惹試驗(Re-exposure of Provocation test)?！∑ぴ噷︻A防過敏性休克有意義，但對預防藥疹價值有限。,藥疹預防原則　1.詳詢過敏史?！?.掌握用藥指征，切忌濫用藥物?！?.熟悉藥物結構，以防交叉致敏?！?.注意藥物反應的先兆表現?！?.發(fā)現反應跡象，立即停用一切可疑致病藥物。,藥疹治療原則　1.支持療法：適當飲食、適宜室溫、消毒隔離、清潔衛(wèi)生、防止感染

26、、加強排泄?！?.非特異性抗過敏療法：抗組胺藥物、維生素C、鈣劑等。,3.皮質激素：(1)強的松，每日20～ 40mg，口服。(2)氫化考的松，每日200～400mg或甲基強的松龍，每日40～120mg，靜滴。　依病情酌情選用。對重癥患者，宜及早、足量采用?！∽⒁恻c：a.連續(xù)、緩滴；b.勿隨意更換制劑品種；c.勿隨意改變給藥途徑；d.緩慢減量；e.酌用維持量；f.注意副反應。,4.抗生素：酌情采用安全、廣譜抗生素。　5.補液及電