藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

1、1,,藥物不良反應(yīng)的預(yù)警 劉玉清 衛(wèi)生部

2、心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 阜外心血管病醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)辦公室 2011.9.5,2,藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率越耒越高,WHO評(píng)估：中國每年約有5000萬人住院，其中至少有250萬人是因藥物不良反應(yīng)（ADR）而住院，50萬人是嚴(yán)重的ADR,每年約死亡19萬人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億。,3,藥品不良反應(yīng)處理現(xiàn)狀和困惑,在以往常見的醫(yī)療糾紛（即醫(yī)療事故和醫(yī)患糾紛外的糾紛），還稍顯陌生的AD

3、R糾紛在我國已呈逐漸增多趨勢(shì)。如一位患者投訴：因牙痛購買一盒人工牛黃甲硝唑膠囊，按說明書僅服用2粒后，第二、三天就出現(xiàn)手紅腫、起泡、潰爛、脫皮等癥狀，醫(yī)院診斷為固立性藥疹，情況嚴(yán)重，需要住院治療。（患者要求企業(yè)負(fù)責(zé)治療，企業(yè)：藥品無質(zhì)量問題，不應(yīng)承擔(dān)這份責(zé)任）患者能否得到賠償、賠償標(biāo)準(zhǔn)又是怎樣？如果發(fā)生在醫(yī)院，患者投訴又該如何處理和賠償？ADR等同醫(yī)療訴訟嗎？如何減少和預(yù)防ADR導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛？,4,固定性藥疹,用于預(yù)防、診斷、

4、治療的藥物，無論通過任何途徑進(jìn)入機(jī)體后，引起的皮膚和（或）粘膜損害的不良反應(yīng)具有起病急，皮損為孤立性或數(shù)個(gè)境界清楚的圓或橢圓形水腫性紅斑的特點(diǎn)，謂之固定性紅斑型藥疹。,與其他疹狀明顯的區(qū)別在于，每次服同樣藥物后常在同一部位發(fā)生。固定性藥疹好發(fā)于外生殖器、口唇和手背等處。此藥疹有一定的潛伏期，一般在第一次用藥后4～20日內(nèi)發(fā)生，如重復(fù)用藥，機(jī)體處于致敏狀態(tài)，則會(huì)在24小時(shí)內(nèi)發(fā)生，而敏感者則在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)即可發(fā)生。 引起固定性藥

5、疹的藥物：磺胺類藥 、解熱鎮(zhèn)痛藥 、安眠鎮(zhèn)靜藥某些復(fù) 方感冒藥常含阿司匹林可誘發(fā)此病。,5,第一部分,,《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè) 管理辦法》修訂要點(diǎn)和意義,6,含汞藥物引起中毒；英格蘭、威爾士地區(qū)1929～1948年間，死亡585人氨基比林引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥；1931～1934年間，僅美國就死亡1981人磺胺酏劑與腎衰； 1937年服藥后致358人中毒，其中107例死于尿毒癥。主要是二甘醇（工業(yè)用）在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損

6、害所致。,國外藥品不良反應(yīng)危害事件,7,震驚世界的“反應(yīng)停事件”,長(zhǎng)期以來在醫(yī)藥界受到一種觀念的控制，一個(gè)藥只要有獨(dú)特的療效，即使偶爾有不良反應(yīng)發(fā)生，仍然被認(rèn)為是一種好藥 60年代初期，德國、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（Thalidomide）即 “反應(yīng)?！敝委熑焉飮I吐。在歐洲等地被大量使用，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過反應(yīng)停。 但隨即而來的是出生嬰兒的短肢畸形，全部長(zhǎng)骨缺如，如無臂和腿，形

7、同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德國6000例，日本1000例。 由于婦女在懷孕時(shí)服用了當(dāng)時(shí)被認(rèn)為安全有效的“反應(yīng)?！?，這一震驚世界的藥療慘劇，扭轉(zhuǎn)了人們“只重視藥物療效，而忽視其有害反應(yīng)”的認(rèn)識(shí)。,8,“反應(yīng)停事件”沒有波及到美國 FDA的評(píng)審專家極力反對(duì)將反應(yīng)停引入美國市場(chǎng)，因?yàn)樵谒幬锱R床前的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：猴子在懷孕的第23到31天內(nèi)服用反應(yīng)停會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷。最終，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)此種藥物在美國的臨床使用，

8、并要求研究人員對(duì)其進(jìn)行更深入的臨床研究。美國國會(huì)1962年通過法案強(qiáng)化藥物管理： 新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過嚴(yán)格的試驗(yàn)，提供ADR和中長(zhǎng)期毒性的數(shù)據(jù);必須對(duì)至少兩種懷孕動(dòng)物進(jìn)行致畸性試驗(yàn)。,藥品不良反應(yīng)奪取了孩子的雙臂,9,《辦法》修改的背景,“反應(yīng)停事件” 震驚了世界，WHO成立了ADR監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃中心，中國1998年3月參加，成為第68個(gè)成員國。,震驚世界的“反應(yīng)停事件”,10,我國ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)的法律法規(guī)不斷完善,《藥品不

9、良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》衛(wèi)生部81號(hào)令（2011.7.1實(shí)施）,,,,《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》,《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》 SFDA /衛(wèi)生部聯(lián)合下發(fā)（局令7號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱2004版《辦法》,《中華人民共和國藥品管理法》 國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度,,11,《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》2011年5月4日簽發(fā)2011年7月1日施行以下簡(jiǎn)稱《辦法》,12,,2004版《辦法》修訂背景,2006-5 齊二

10、藥事件——亮菌甲素注射劑2006-7 欣弗事件——克林霉素注射劑2007-3 佰易事件——血液制品注射劑2007-7 華聯(lián)事件——甲氨蝶呤（阿糖胞苷）2008-10 云南紅河事件——刺五加注射劑2009-9 多多藥業(yè)、烏蘇里江藥業(yè)雙黃連事件,12,,隨著藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)的發(fā)展、成熟，我國對(duì)突發(fā)、群體、嚴(yán)重藥品不良事件的預(yù)警和處置能力也不斷提高，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理了“齊二藥”、“欣弗”、“甲氨蝶呤”等重大藥品安全事件，保

11、障了公眾用藥安全。,13,“齊二藥 ” 假藥,2006年4月24日中山大學(xué)附屬第三,14,,15,亮菌甲素注射為假藥,,,假藥,16,“欣弗”嚴(yán)重不良事件,2006年7月27日，在青海西寧市部分患者因 “安徽華源”生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出現(xiàn)了胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。 SFDA高度重視，立即調(diào)查，采取緊急控制措施，查封扣押；防止該藥品不良事件的蔓延和重復(fù)發(fā)生

12、。截止2006年8月6日全國由“欣弗”引發(fā)的不良反應(yīng)81例，涉及10個(gè)省份，其中有3例死亡病例報(bào)告。,17,欣弗嚴(yán)重不良事件,安徽華源生物藥業(yè)有限公司2006年6月至7月生產(chǎn)的欣弗： 未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度（105℃減少到100~104 ℃ ），縮短滅菌時(shí)間（30分鐘減少到1~4分鐘），增加滅菌柜裝載量，明顯違反了操作規(guī)程。 檢定結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。,18,6歲女童疑似“靜點(diǎn)”欣弗克林霉素死亡（感

13、冒/靜點(diǎn)/20分后高熱/昏迷/當(dāng)晚死亡）,對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林霉素 ---衛(wèi)生部 “常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物”規(guī)定,“欣弗”嚴(yán)重不良事件的病例資料分析顯示，絕大部分患者都沒有必須使用克林霉素磷酸酯的臨床診斷指標(biāo)（G+及厭氧菌），既無細(xì)菌感染的鑒定、藥敏數(shù)據(jù)也無因嚴(yán)重感染必須使用抗生素的癥狀，固均屬不合理、濫用抗生素；“欣弗”事件是質(zhì)量與濫用共存引起。,“欣弗”嚴(yán)重

14、不良事件,19,佰易事件,2007年1月12日，在北京醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，使用了廣東佰易制造的血液制品―靜注人免疫球蛋白，會(huì)出現(xiàn)丙肝抗體藥監(jiān)局、衛(wèi)生部門檢查發(fā)現(xiàn)：跨地域采血、“頻采”導(dǎo)致疏漏 （每次抽漿14天后才能再次抽漿，14天內(nèi)多次抽漿即為頻采）。抽漿前，并未嚴(yán)格執(zhí)行對(duì)血液病毒檢測(cè)SFDA對(duì)企業(yè)的違法生產(chǎn)行為進(jìn)行了處罰但是究竟還有多少這樣的企業(yè)仍然在違規(guī)違法進(jìn)行著生產(chǎn)…,20,華聯(lián)事件----甲氨蝶呤（阿糖胞苷）,甲氨蝶呤為抗葉酸類抗

15、腫瘤藥，主要通過對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制而達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞的合成，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。,,阿糖胞苷為嘧啶類抗代謝性抗腫瘤藥，是治療白血病最常用的藥物之一，用于鞘內(nèi)注射。,上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)部分批號(hào)甲氨蝶呤和阿糖胞苷過程中，混入了硫酸長(zhǎng)春新堿。（鞘內(nèi)注射后發(fā)生神經(jīng)受損、下肢無力、尿潴留等不良事件）,21,云南紅河事件—刺五加注射劑,2008年“１０·５”云南省紅河哈尼族彝族自治州刺五加注射液事件是藥品質(zhì)量不合格所導(dǎo)致專

16、家鑒定：注射液受到了污染，并且是一種致病毒力很強(qiáng)的病原微生物。,2009年9月7、12、15日在安徽、云南和江蘇省有三名患者在聯(lián)合使用了包括黑龍江多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液等多種藥品后死亡專家鑒定：與雙黃連注射液藥品質(zhì)量和靜脈給藥途徑有關(guān)。,雙黃連注射液,22,藥源性事件對(duì)社會(huì)產(chǎn)生的巨大影響,患者-驚慌失措 企業(yè)-拾來橫禍 媒體-大勢(shì)炒作 醫(yī)生-不知所做,23,需要對(duì)2

17、004版《辦法》進(jìn)行修訂,我國的藥品安全形勢(shì)依然十分嚴(yán)峻 缺少法規(guī)的支撐 現(xiàn)行《辦法》諸多不足 亟待修改,,,,24,《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》框架,2004年版藥監(jiān)局和衛(wèi)生部聯(lián)合令共六章 33條第一章 總則第二章 職責(zé)第三章 報(bào)告第四章 評(píng)價(jià)與控制第五章 法律責(zé)任第六章 附則,2011年版

18、衛(wèi)生部第81號(hào)令共八章 67條第一章 總則第二章 職責(zé)第三章 報(bào)告與處置 基本要求 個(gè)例藥品不良反應(yīng) 藥品群體不良事件 境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng) 定期安全性更新報(bào)告第四章 藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)第五章 評(píng)價(jià)與控制

19、第六章 信息管理第七章 法律責(zé)任第八章 附則,,25,第二部分,,藥品不良反應(yīng)的可能原因,26,藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction, ADR),WHO的定義 藥物在正常的人用劑量下，用于疾病的預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能時(shí)發(fā)生的有害的或非期望的反應(yīng)。,我國的定義 合格藥品 在正常用法用量下 出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)

20、 的或意外的有害反應(yīng)。,,,27,正確認(rèn)識(shí)藥品的不良反應(yīng),ADR≠藥品質(zhì)量問題(偽劣藥品) ADR≠醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯(cuò) ADR≠藥物濫用(吸毒) ADR≠超量誤用,28,藥品不良反應(yīng)相關(guān)概念,藥品不良事件(ADE)： 藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。不良事件(AE)： 是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。,29,指藥物治療期間所發(fā)生的任

21、何不利的醫(yī)學(xué)事件，并非一定與用藥有因果關(guān)系。如病情惡化、并發(fā)癥、就診或住院、各種原因的死亡及各種事故如骨折、車禍；或?qū)е逻@些事故的原因—瞌睡、眩暈、昏厥、視力障礙等,,藥物不良事件（Adverse Drug Event，ADE）,30,C型ADR 一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè) 例如：己烯雌酚-陰道腺癌,藥物不良反應(yīng)的分類,A型ADR又稱劑量相關(guān)不良反應(yīng)。該反應(yīng)與藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)

22、，如抗凝藥所致的出血，可以預(yù)測(cè)。包括：副作用毒性反應(yīng)過度效應(yīng)均屬A型不良反應(yīng)。首劑效應(yīng)撤藥反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)等由于與藥理作用有關(guān)也屬A型反應(yīng)范疇。,B型ADR 又稱為劑量不相關(guān)不良反應(yīng)。一般與劑量無關(guān)，很難預(yù)測(cè)。包括藥物變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng),31,A型(量變型異常):是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。特點(diǎn)：常見劑量相關(guān)時(shí)間關(guān)系較明確能夠預(yù)測(cè)（借助TDM）通常與劑量有關(guān)

23、發(fā)生率高但死亡率低（約占ADR75％）隨著藥物減量或停用?？苫謴?fù)正常。,胃復(fù)安-錐體外系反應(yīng) 阿司匹林- 胃腸道反應(yīng),A型不良反應(yīng)的特點(diǎn),32,注射用青霉素鈉 -過敏性休克,B型不良反應(yīng)的特點(diǎn),B型（質(zhì)變型異常）：是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)等。特點(diǎn)：罕見非預(yù)期的較嚴(yán)重時(shí)間關(guān)系明確,33,B型不良反應(yīng)的機(jī)制,藥物的異常性 藥物有效成分的分解 如過期變質(zhì)的四環(huán)素（差

24、向去水四環(huán)素）藥效下降，毒力卻增加70～250倍致Fanconis綜合征（惡心、嘔吐、蛋白尿、酸中毒） 化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì) 如青霉素在制作過程中的雜質(zhì)沒有從發(fā)酵液中去除，其作為半抗原與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，可致青霉素過敏性休克。（在使用過程中要注意批號(hào)，皮試）,34,B型不良反應(yīng)的機(jī)制,病人的異常性（特異質(zhì)反應(yīng)）： 又稱為特異性反應(yīng)，是指?jìng)€(gè)體對(duì)某種藥物有的異常敏感性。該反應(yīng)和遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)。大多數(shù)是由于機(jī)體缺

25、乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻所致。例如：肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；阜卯悷熾碌人幤泛笕菀壮霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；紅細(xì)胞膜內(nèi)的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）有缺陷，服用某些藥品如伯氨喹、磺胺類藥物、阿司匹林、非那西丁后容易出現(xiàn)溶血反應(yīng)。,35,藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率,36,聯(lián)合用藥與ADR的發(fā)生率,合并用藥數(shù) ADR發(fā)生率（%） 2~5 4.2 6~10

26、 7.4 11~15 24.2 15~20 40.0 21種以上 45.0,最常發(fā)生藥物相互作用的藥物包括：地高辛、抗心律失常藥物、利尿藥、抗凝藥

27、物及抗精神病藥物聯(lián)合用藥，約4.7%的患者會(huì)出現(xiàn)ADR。,,37,ADRs發(fā)生的機(jī)理,A型ADRs 1.藥代動(dòng)力學(xué)原因: 藥物吸收、分布、代謝、排泄等變化 2.藥效學(xué)原因：靶器官、靶組織敏感性增強(qiáng),B型ADRs 1.藥物異常性: 藥物有效成份分解、藥物的添加劑、增溶劑、及化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)等所引起的作用 2.病人異常性:主要與病人的特異性遺傳因素有關(guān),38,藥物作用機(jī)制-From DNA to

28、 Human,DNA 水平上使DNA甲基化，導(dǎo)致基因的功能滅活，或是沉默,RNA 水平上可以誘發(fā)一個(gè)酶，使得降解，使翻譯過程中斷，蛋白質(zhì)得不到合成,大部分藥物還是作用在蛋白質(zhì)水平上 ，酶、一些抑制劑、受體、離子通道,39,藥物反應(yīng)的個(gè)體差異,年齡elderlychildrenneonates,體重,身高,遺傳因素是產(chǎn)生個(gè)體差異的重要因素,環(huán)境因素diet / smokingcomedications,,性別,Diseas

29、e Process,,,,,,,,,,,伴隨疾病,,生理狀態(tài),,疾病,,藥物的療效和ADR的發(fā)生與諸多因素有關(guān),40,藥物基因組學(xué)(pharmacogcnomics),藥物基因組學(xué)（Pharmcogenomics)的研究目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)影響藥物反應(yīng)的遺傳因素，闡明不同個(gè)體的藥物反應(yīng)（有效性和ADR)差異，根據(jù)基因型指導(dǎo)個(gè)體用藥基因突變與疾病發(fā)生的相關(guān)性不超過5%,因此,任何單一基因突變時(shí)對(duì)疾病的預(yù)測(cè)或治療價(jià)值都是有限的。相反,單一基因的突

30、變對(duì)藥物作用的影響則是十分明顯的藥物代謝及藥效學(xué)僅能部分解釋藥物反應(yīng)的個(gè)體差異，而20% ~ 95%的個(gè)體差異與遺傳多態(tài)性有關(guān)。,,,41,個(gè)體基因多態(tài)性與藥物反應(yīng),遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展表明： 藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體（藥物作用靶點(diǎn)）的 SNPs是造成個(gè)體藥物反應(yīng)差異的主要原因 SNPs的研究已成為藥物基因組學(xué)的研究熱點(diǎn)：一方面可以用基因芯片大規(guī)模地篩選新的SNPs更為重要的是藥物遺傳SNPs的研究有助于新藥的開

31、發(fā)，并最終使“個(gè)體化醫(yī)療”得以實(shí)現(xiàn),,,C C A T T G A C... G G T A A C T G...,42,,,目前，只有少量關(guān)于藥物不良反應(yīng)與遺傳特征正相關(guān)的報(bào)道(表1)。因此，藥物基因組研究領(lǐng)域需進(jìn)行大量隨機(jī)、雙盲、質(zhì)控好的前瞻性研究，以明確闡明臨床實(shí)踐中進(jìn)行前瞻性基因分型的意義。,43,CYP2C9和CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)個(gè)體差異的影響,44,基因?qū)蛐詡€(gè)體化治療,目前，歐洲一些大醫(yī)院已將主要 代謝酶基

32、因多態(tài)性分析列入臨床化驗(yàn)項(xiàng)目．2004年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)“Amplichip 細(xì)胞色素P450基因分型試驗(yàn)”的個(gè)體化治療基因型芯片應(yīng)用臨床。用于對(duì)CYP2D6的基因變異進(jìn)行檢測(cè)．可以評(píng)估患者對(duì)其代謝與CYP2D6相關(guān)的β-受體阻滯劑、抗憂郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝能力，更好地掌握臨床用藥量。,,,45,由于細(xì)胞色素酶P4502D6缺陷有關(guān)的SNPs在人群中的發(fā)生率高達(dá)7%～10%。 目前美國正在研制一種DNA芯片

33、，可以檢測(cè)出細(xì)胞色素P4502D6酶的18種SNPs。其利用棉簽從患者上腭刮取細(xì)胞，提取DNA，以幫助醫(yī)生鑒別P4502D6酶的基因型，進(jìn)而調(diào)整患者的用藥劑量。,,基因?qū)蛐詡€(gè)體化治療,46,避免氨基糖甙類抗生素引起的患兒耳聾,抗生素導(dǎo)致耳聾和線粒體A1555G的單核苷酸突變密切相關(guān)，（耳聾母系遺傳家系/該位點(diǎn)突變)。A1555G突變(76個(gè)耳聾兒童，就有5例)，患兒耳聾前都用過氨基糖甙類抗生素。兒童特別是嬰幼兒使用鏈霉素、慶大

34、霉素、卡那霉素等抗生素之前進(jìn)行線粒體A1555G突變的檢測(cè)是十分必要的。,,藥物基因組生物標(biāo)志物具有較高的靈敏度和特異性，使臨床醫(yī)師避免了藥物的某一特定毒性效應(yīng)，在許多情況下可能構(gòu)成藥物發(fā)展和臨床治療不可分割的一部分，藥物基因組研究將進(jìn)一步走向更安全、更有效的個(gè)性化藥物療法。,,2,47,第三部分,,藥品不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn),48,毒性作用（Toxic effect),1、按學(xué)科分藥理性毒性作用：如煙酸所致面部皮膚潮紅病理性毒性作用：

35、如撲熱息痛所致肝臟損害基因突變作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚誘發(fā)子代女嬰陰道癌、子代男嬰生殖器異常；利血平誘發(fā)乳腺癌,49,毒性作用（Toxic effect),2、給藥后毒性反應(yīng)發(fā)生的快慢 多數(shù)藥物在給藥后短時(shí)間內(nèi)即可觀察到毒性反應(yīng)，但也有些反應(yīng)在停藥后數(shù)周或十幾年后才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)毒性反應(yīng)。氯霉素：致“再障”停藥數(shù)年后發(fā)生，其阻斷骨髓干細(xì)胞分裂與成長(zhǎng)。氯丙嗪：長(zhǎng)期大量服用，停藥后3周致肝細(xì)胞內(nèi)毛細(xì)膽管阻塞性黃膽。異煙肼：

36、長(zhǎng)期大量使用致肝損害，呈廣泛性肝壞死，停藥后立即發(fā)生。,50,毒性作用（Toxic effect),3、毒性反應(yīng)的可逆性：一種化合物損傷某組織器官是否可逆，取決于該組織的再生或修復(fù)能力。肝臟屬于再生能力很強(qiáng)的器官，損傷后可恢復(fù)。如氯丙嗪致“毛細(xì)膽管型阻塞性黃膽”通常預(yù)后良好。多數(shù)停藥后4～8周完全康復(fù)。雙氫鏈霉素、卡那霉素、新霉素、萬古霉素致耳毒性反應(yīng)則可造成永久性耳聾，為不可逆反應(yīng)。,51,毒性作用（Toxic effect)

37、,4、局部或全身性中毒局部性：指藥物首先接觸部位，口服藥－胃，吸入性藥－呼吸道；全身性：依次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)>循環(huán)系統(tǒng)>血液及造血系統(tǒng)>內(nèi)臟器官（肝、腎、肺）局部與全身：阿司匹林致潰瘍穿孔等。,52,變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)，超敏反應(yīng) allergic , hypersensitivity）,在ADR中變態(tài)反應(yīng)占6～10％，根據(jù)Gell及coombs按免疫學(xué)原理將變態(tài)反應(yīng)分為四類：Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)（

38、速發(fā)型）Ⅱ 型變態(tài)反應(yīng)（細(xì)胞毒型，溶細(xì)胞反應(yīng)）III型變態(tài)反應(yīng)（免疫復(fù)合物型，血管炎型）Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)（遲發(fā)型，細(xì)胞介導(dǎo)型）,53,含碘造影劑ADR的臨床表現(xiàn),含碘造影劑通常可分為兩類：離子型造影劑：如泛影葡胺（ADR發(fā)生率 5%)非離子型造影劑：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘普羅胺、碘海醇（ADR發(fā)生率1.3%)非離子型含碘造影劑，比離子型造影劑較為安全，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)仍偶有發(fā)生，應(yīng)引起臨床醫(yī)護(hù)人員的高度重視。,54,非離

39、子型造影劑（也稱對(duì)比劑）,化學(xué)名 英文名 商品名碘普羅胺 Iopromide 優(yōu)維顯 碘帕醇 Iopamidol 碘必樂碘佛醇 Ioversol 安射力碘海醇 Iohexol 歐乃派克,,1.非離子型單體造影劑 （低滲性造影劑 ）,碘克沙醇 Iodixanol 威視派克,2.非離子型二聚體造影劑（等滲性造影劑）,55,碘造影劑引起的過敏樣反應(yīng)分類,輕度過敏樣反應(yīng) 表現(xiàn)為局

40、部蕁麻疹、皮膚發(fā)紅、瘙癢、惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、眩暈、味覺改變、臉紅、寒戰(zhàn)、出汗等；中度過敏樣反應(yīng) 表現(xiàn)為喉頭或顏面水腫、支氣管痙攣、一過性低血壓、彌漫的皮膚紅斑等嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)表現(xiàn)為嚴(yán)重喉頭水腫、呼吸心跳驟停、嚴(yán)重低血壓、過敏性休克等。 ---美國放射學(xué)會(huì)2008年新修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)--,按發(fā)生時(shí)間不同還可分為急性過敏樣反應(yīng)：注射造影劑后1小時(shí)內(nèi)發(fā)生的過敏樣反應(yīng)遲發(fā)過敏樣反應(yīng)（注射造影

41、劑后1小時(shí)至7天內(nèi)）發(fā)生的過敏樣反應(yīng),56,離子型-泛影葡胺ADR-低鉀血癥,男性，37歲。無過敏史。因近來感到勞累并偶有咳嗽，行胸部CT增強(qiáng)掃描，經(jīng)肘靜脈注入60％泛影葡胺60ml，無任何不適，隨后離開醫(yī)院。約3h后，感下肢發(fā)軟，約5h后，感兩腿乏力，并突發(fā)暈厥；約5min后緩解，伴心慌、惡心、嘔吐；急癥入院。查：血清鉀2.57mmol／L，余項(xiàng)正常。入院后，惡心嘔吐加重，肌力下降，雙下肢肌力為0級(jí)。復(fù)查血清鉀為2.47mmol／

42、L，心率快：154次／分。次日突發(fā)室性心動(dòng)過速，右束支完全性傳道阻滯，搶救無效死亡。,泛影葡胺相關(guān)低鉀血癥為少見不良反應(yīng)，機(jī)理不清，北京市ADR中心尚未收到類似報(bào)告。中心提示臨床予以關(guān)注。,57,非離子型-碘海醇-ADR,文獻(xiàn)報(bào)道： 主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、過敏性休克、腎功能損害、精神障礙等。專家提示： 過敏性休克在碘海淳相關(guān)不良反應(yīng)中比較常見，用藥前應(yīng)仔細(xì)了解患者過敏史，用藥前后密切觀察，作好搶救準(zhǔn)備，特別注意遲發(fā)過敏

43、反應(yīng)的發(fā)生。,58,碘海醇ADR-過敏性休克,女性，73歲，高血壓、冠心病，需行冠脈造影術(shù)。碘海醇造影劑過敏試驗(yàn)陰性。造影完成后，患者皮膚重度瘙癢，出現(xiàn)類豬肝色斑丘疹，煩躁不安、呼吸困難，此時(shí)血壓100／60mmHg，脈搏98次／min。立即給予氧、地塞米松、非那根等藥物，中止手術(shù)，密切觀察。15分鐘后，癥狀好轉(zhuǎn)。當(dāng)拔除動(dòng)脈鞘行股動(dòng)脈壓迫止血的過程中，患者出現(xiàn)心前區(qū)不適、大汗、面色蒼白、血壓20／10mmHg、脈搏細(xì)弱、劇烈嘔吐。

44、考慮者為碘海醇過敏激發(fā)的高迷走神經(jīng)反射，經(jīng)搶救血壓恢復(fù)，癥狀好轉(zhuǎn)。,59,碘海醇ADR-皮膚過敏反應(yīng),患者蛛網(wǎng)膜下腔造影術(shù)，造影前碘過敏試驗(yàn)陰性 注射15 ml歐乃派克后面色紫紺、胸悶、心悸、脈搏細(xì)弱，手足奇癢，布滿直徑為3～15 mm的紅斑，予補(bǔ)液和氫化可的松100 ml，全身癥狀緩解，但手足癥狀仍然存在， 8 h后手、足部紅斑變黑，表面出現(xiàn)小皰，黑斑外表皮壞死結(jié)痂， 19 d后脫痂。,60,碘普羅胺ADR,文獻(xiàn)報(bào)道：

45、 主要表現(xiàn)為過敏性休克、心臟驟停、精神異常、腎功能衰竭等。 專家提示：過敏性休克在碘普羅胺相關(guān)不良反應(yīng)中比較常見其引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)通常是不可預(yù)測(cè)的，且與劑量、 濃度沒關(guān)系在12例過敏性休克患者中，有6例患者皮試碘陰性。,61,碘普羅胺ADR-過敏性休克,男性，64歲。半年前首次造影時(shí)使用碘造影劑后曾出現(xiàn)惡心等不適現(xiàn)象1月前第2次使用無不適癥狀出現(xiàn)。此次因冠心病、心絞痛、陳舊心肌梗死行血管造影術(shù)造影前碘過敏試

46、驗(yàn)陰性，Bp 110/70 mmHg，心率68次/min術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管注入優(yōu)維顯370(公司XX，批號(hào)XX)18 ml，3 s后患者突然惡心、嘔吐，煩燥。立即靜注胃復(fù)安，癥狀未緩解，1 min后患者血壓迅速下降，隨即呼吸停止。經(jīng)搶救無效，于造影2天后（多器官衰竭）死亡。,62,碘普羅胺ADR-過敏性休克,女性，44歲。因“靜脈曲張”就診。行左下肢CT增強(qiáng)造影，檢查前予碘普羅胺注射液100ml，0.9%氯化鈉注射液40ml，地塞米松10mg

47、，高壓注射器靜脈團(tuán)注，速度約為2.5ml/s。注射完畢，患者即出現(xiàn)發(fā)紺，口吐白沫，呼吸困難，意識(shí)喪失，呼吸停止，心音和呼吸音消失，血壓未測(cè)及。經(jīng)過2h多的搶救，患者死亡。,尸檢報(bào)告：多器官組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤，見于腦、心、肺、脾、肝、腎、喉頭會(huì)厭等部位；多臟器淤血；肺水腫；喉頭、會(huì)厭水腫。血液中IgE 138.84 IU/ml(正常參考值1.31～165.3 IU/ml)。確定患者因藥物過敏反應(yīng)引起休克，導(dǎo)致呼吸、循環(huán)功能衰竭而死亡。,

48、63,碘普羅胺ADR-精神異常,男性，15歲。先天性心臟病、主動(dòng)脈瓣及降主動(dòng)脈狹窄。局麻下行主動(dòng)脈、心室造影。選用碘普羅胺注射液100ml回病房50min左右，無明顯誘因突然出現(xiàn)哭鬧、極度煩躁不安、定向力差，不能識(shí)別家人，伴有大汗、惡心。查體后，立即予鎮(zhèn)靜劑對(duì)癥治療，很快入睡。5h后醒，精神萎，應(yīng)答切題，不能回憶病情發(fā)作過程。次日，患者精神狀態(tài)完全恢復(fù)正常，心電圖亦恢復(fù)正常。,這可能與碘普羅胺造影劑通過血腦屏障，引起神經(jīng)毒性反應(yīng)

49、有關(guān)。,64,其 他 因 素,患者的精神狀態(tài)恐懼和不安是誘發(fā)造影劑反應(yīng)甚至死亡的重要因素。當(dāng)極少量造影劑透過血腦屏障或外周灼熱感刺激大腦,使其意識(shí)到造影劑的注入,大腦受到恐懼和焦慮的刺激,通過邊緣葉作用于下丘腦引起呼吸和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。同時(shí),下丘腦作用可以引起發(fā)熱及刺激嘔吐中樞,從而產(chǎn)生一系列的臨床癥狀。,,65,特異質(zhì)反應(yīng)的機(jī)制,碘造影劑濃度越高、劑量越大、注射速度越快，ADR發(fā)生率隨之增加。機(jī)體對(duì)碘造影劑產(chǎn)生的ADR可為

50、2種類型： 特異質(zhì)反應(yīng)為類過敏反應(yīng)及免疫反應(yīng)，與使用造影劑的劑量、注入方式無關(guān)，小劑量(1～2 ml)甚至微量即可引起過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為蕁麻疹、血管性水腫、呼吸困難等，嚴(yán)重者死亡，可能與組胺等介質(zhì)釋放、抗原抗體反應(yīng)、急性激活系統(tǒng)(激肽、補(bǔ)體、纖溶、凝血因子)等機(jī)制有關(guān)。 物理化學(xué)反應(yīng) 較為多見，與造影劑的滲透壓、水溶性、離子性、粘滯性及化學(xué)毒性有關(guān)，與造影劑用量、注入方式和速度有關(guān)，主要表現(xiàn)為血管舒縮癥狀如惡心、

51、嘔吐、發(fā)熱等。,,66,關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)人群 聚焦對(duì)比劑使用,專家共識(shí)：在保證造影劑質(zhì)量和手術(shù)操作的前提下，適量選擇對(duì)比劑用量，對(duì)比劑總劑量最好控制在300-400ml以內(nèi)，并于充分水化療法。造影劑的量每增加100ml，造影劑腎病（CIN)的發(fā)病率就增加12%，最好控制在5ml*體重（kg)/血清肌酐（mg/dl)對(duì)糖尿病腎病和慢性腎病的患者使用等滲性造影劑碘克沙醇（威視派克），與使用低滲造影劑相比其CIN的發(fā)病率低11倍， CIN（S

52、Cr上升>0.5 mg/dl)的發(fā)病率為2 .0-3.1%. --心血管網(wǎng) (2011.8 ) 心血管影像,,3,67,第四部分,藥品不良反應(yīng)的預(yù)防和預(yù)警,68,基層醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò),臨床科室ADR報(bào)告員

53、 院外ADR信息收集,藥師護(hù)師醫(yī)師,,患者及親屬學(xué)術(shù)會(huì)議各地ADR監(jiān)測(cè)中心計(jì)算機(jī)聯(lián)網(wǎng)查詢報(bào)刊雜志醫(yī)藥公司上級(jí)ADR通報(bào),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組,醫(yī)院ADR專家委員會(huì) 醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)辦公室,醫(yī)院常是發(fā)現(xiàn)ADR的第一個(gè)地點(diǎn)(處方藥、非處方藥)醫(yī)務(wù)人員常是ADR的直接接觸者和主要救治者,,69,信號(hào)檢測(cè) （單個(gè)病例評(píng)價(jià)或數(shù)據(jù)挖

54、掘）,信號(hào)優(yōu)化,,信號(hào)評(píng)價(jià),,,,從信號(hào)檢測(cè)到風(fēng)險(xiǎn)管理,AE的屬性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,病例系列回顧登記藥物流行病學(xué)研究以安全為目標(biāo)的研究,暫停使用修改藥品說明書藥品撤市,行動(dòng)計(jì)劃,70,《中華人民共和國藥品管理法》,第71條： 國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)常考察本單位所生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品療效和反應(yīng)”，所有的醫(yī)療、護(hù)理專業(yè)人員均有責(zé)任和義務(wù)把他們發(fā)現(xiàn)的臨床上重要的藥物不良反應(yīng)（即使認(rèn)識(shí)

55、欠缺，因果關(guān)系不明）告知同事，將已經(jīng)發(fā)生的不良反應(yīng)及其診斷方法等信息上報(bào)國家藥物不良反應(yīng)中心。,71,我國現(xiàn)行法律法規(guī)不支持單純以ADR提起醫(yī)療訴訟的原則立場(chǎng),“藥品不良反應(yīng)報(bào)告的內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)資料是加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)。不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)” -新修版《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》,“在醫(yī)療活動(dòng)中由于患者病情異?；蛘呋颊唧w質(zhì)特殊而發(fā)生醫(yī)療

56、以外的”，和“在現(xiàn)有醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)條件下，發(fā)生無法預(yù)料或者不能防范的不良后果的”不屬于醫(yī)療事故。 -《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》,,,,72,means,?,醫(yī)院規(guī)避藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)案例分析,73,案例1-患者體質(zhì)特殊 醫(yī)院沒有醫(yī)療過失,患者W服用“硝本地平片”后發(fā)生過敏反應(yīng)，發(fā)展至重型肝炎，醫(yī)治無效死亡臨床病例十分罕見，只發(fā)生在體質(zhì)特殊的患者身上 屬醫(yī)療意外，非醫(yī)護(hù)人員過失直接導(dǎo)

57、致，不構(gòu)成醫(yī)療事故。老王真正的死因在于所服用 “硝苯地平片”，該藥物可引起過敏反應(yīng)，醫(yī)院在老王出現(xiàn)皮疹后，未給予足夠的重視及時(shí)停藥，系認(rèn)知上的不足，非導(dǎo)致其死亡的直接原因。法院判決被告（醫(yī)院）賠償1萬元。,74,案例2,某患者因腸道蛔蟲癥，口服左旋咪唑片150毫克/日，服藥第二天發(fā)生ADR，診斷為口服左旋咪唑所致急性脫髓鞘性腦病患者被評(píng)定為傷殘四級(jí)。并將醫(yī)院告上法院，法院認(rèn)為患者此病確由口服左旋咪唑所致，故判醫(yī)院敗訴上一級(jí)法院審理

58、后認(rèn)為，患者、醫(yī)方（醫(yī)療機(jī)構(gòu)只要證明診療行為沒有過錯(cuò)，就不必承擔(dān)法律責(zé)任）、藥廠均無過錯(cuò)。但根據(jù)《中華人民共和國民法通則》第四條所規(guī)定的公平原則 ，判藥廠承擔(dān)患者醫(yī)藥費(fèi)的70％，醫(yī)院承擔(dān)30％。,75,如何監(jiān)測(cè)和上報(bào)ADR？,臨床醫(yī)師、護(hù)師、藥師、技師等人員在工作中發(fā)現(xiàn)ADR病例，及時(shí)報(bào)告上級(jí)醫(yī)師確認(rèn)，并積極處置患者的不良反應(yīng)填寫《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表 1.電子版：點(diǎn)擊病房醫(yī)生工作站界面，進(jìn)入《知情同意》欄，可見到ADR報(bào)表，填

59、好后上傳。 2.紙質(zhì)版：填寫《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》，送到ADR辦公室，TEL:8333和8395我院將上報(bào)ADR列入各病房的月度績(jī)效考核，獎(jiǎng)勵(lì),,76,藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理 。（新增加內(nèi)容）,新的藥品不良反應(yīng),例如：服用抗心絞痛藥物出現(xiàn)心梗，嘔吐 噴射狀嘔吐等等,,77,是指因使用藥品引起以下?lián)p害情

60、形之一的反應(yīng)： 1. 導(dǎo)致死亡； 2. 危及生命； 3. 致癌、致畸、致出生缺陷； 4. 導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷； 5. 導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)； 6. 導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。 （例如：引起哮喘、成癮（需要戒斷)等）,嚴(yán)重藥品不良反應(yīng),78,78,ADR報(bào)告原則,可疑即報(bào),你認(rèn)為可疑藥品不良反應(yīng)/事件請(qǐng)盡快報(bào)告！,ADR報(bào)告的時(shí)間-