nccn成人癌痛臨床實踐指南滴定藥物選擇規(guī)范診療

1、癌痛現狀,約1/4新診斷惡性腫瘤的患者、1/3正在接受治療的患者以及3/4晚期腫瘤患者合并疼痛癌痛：腫瘤患者最為恐懼的癥狀之一,,我國癌痛治療面臨的問題,癌痛評估不充分給藥途徑、藥物選擇比較隨意止痛治療滴定不規(guī)范用藥劑量不充分對止痛藥副作用的預防、治療不規(guī)范,,WHO 三階梯鎮(zhèn)痛原則,世界衛(wèi)生組織 (WHO) 確立的三階梯鎮(zhèn)痛原則是廣泛接受的癌痛指南。它建議癌痛患者以對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥 (NSAID) 作為止痛的

2、起始治療。如果這些治療不充分，再逐步升級為“弱阿片類藥物”和“強阿片類藥物”。它是優(yōu)秀的教育工具，但癌痛的處理遠比“三階梯治療”建議復雜。,,WHO三階梯 VS NCCN 指南,WHO基本原則 按階梯給藥 盡量口服 按時給藥 個體化 注意具體細節(jié),NCCN指南 按階梯給藥 二階梯弱化 盡量口服 按時給藥 短效阿片滴定靈活

3、 個體化 注意具體細節(jié),是一般與特殊，整體與個體，簡單與復雜的關系,,NCCN 指南目錄,Acute Myeloid Leukemia Bladder Cancer Bone Cancer Breast Cancer Central Nervous System Tumors Cervical Cancer Chronic Myelogenous Leukemia Colon/Rectal Cancer

4、 Esophageal Cancer Gastric Cancer Head and Neck Cancers Hepatobiliary Cancers Hodgkin’s Disease Kidney Cancer Melanoma Myelodysplastic Syndromes,Multiple Myeloma Neuroendocrine Tumors Non-Hodgkin’s Lymphoma No

5、n-Melanoma Skin Cancers Non-Small Cell Lung Cancer Occult Primary Adult Cancer PainPediatric Cancer Pain Ovarian Cancer Pancreatic Adenocarcinoma Prostate Cancer Small Cell Lung Cancer Soft Tissue Sarcoma Tes

6、ticular Cancer Thyroid Carcinoma Uterine Cancers ….. And more,,NCCN成人癌痛臨床實踐指南簡介,疼痛再評估和隨訪 止痛藥物副作用的防治 必要的社會心理支持 患者與家屬宣教,2010-2011年NCCN癌痛指南有哪些主要變化？,NCCN成人癌痛臨床實踐指南 2010 VS 2009(1),將“與腫瘤急癥無關的疼痛”分為兩類 阿片類未耐受患者：未把

7、每日阿片類鎮(zhèn)痛藥作為基礎用藥而長期服用的患者阿片類耐受的患者：把每日阿片類鎮(zhèn)痛藥作為基礎用藥而長期服用的患者根據FDA指南，阿片類藥物耐受是指持續(xù)一周或更長時間，每日至少口服60mg嗎啡，30mg羥考酮或其他阿片類藥物等效止痛劑量,,更多關注患者對舒適度和功能需求的期望嚴重的不可控的疼痛是醫(yī)學急癥，應該及時處理對于所有的疼痛要提供心理社會支持，提供患者和家庭宣教每次隨訪要重新評估患者對舒適度和功能需求,NCCN成人癌痛臨床實踐

8、指南 2010 VS 2009(2),,新增加了一種阿片類藥物向另一種阿片類藥物轉換示例提示僅在阿片類藥物耐受的患者中使用芬太尼貼劑阿片類藥物一般用藥原則增加“通?？诜亲畛Ｓ玫慕o藥途徑”更多強調NSAIDs、對乙酰氨基酚在高危人群使用時的潛在風險性,NCCN成人癌痛臨床實踐指南 2010 VS 2009(3),,癌痛必須準確診斷癌痛必須反復評估強調癌痛必須綜合處理給藥途徑重度疼痛應作為急診突出阿

9、片類藥物在癌痛綜合處理中的核心地位注重藥物鎮(zhèn)痛毒副作用的防治,2010-2011年NCCN癌痛指南特別關注,,關于癌痛的準確診斷癌痛的病因 癌癥 癌癥治療或者操作 并發(fā)癥或者非腫瘤疾病癌痛的有或無 無痛：每次后續(xù)隨訪時重新篩查疼痛的性質 軀體痛：鈍痛、刺痛、搏動性疼痛、壓迫性疼痛 內臟痛：咬噬性、痙攣性、頓痛、刀割樣痛 神經病理性疼痛：刀割樣、麻刺、燒灼樣、電擊樣痛癌痛的強度——必須量化,2010年NCCN癌痛

10、指南特別關注,,數字評分量表 口述：“從0分（無痛）到10分（痛到極點）哪個數字能夠描述 你過去24小時里的最痛？” 書面：“圈定可以表述你有多痛的數字。” 0 1 2 3 4 5 678 9 10無痛

11、 痛到極點分類量表 “24小時里最嚴重的疼痛是什么？” 無痛（0），輕度疼痛（1-3），中度疼痛（4-6），或者重度疼痛（7-10）,疼痛強度評定,,疼痛強度評定,無語言交流能力患者的疼痛評估,0 2 4 6 8 10,,這些面

12、容顯示了疼痛的程度，最左側的臉表示無痛，從左向右的面容依次表示疼痛越來越嚴重，而最右側的臉表示痛到極點，選擇一個面容代表你的疼痛程度（即時指出）,面部表情疼痛分級量表,,關于癌痛的反復評估,2010年NCCN癌痛指南特別關注,,全面疼痛評估與處理,全面的疼痛評估 幫助建立疼痛診斷 病因 病理生理 特殊癌痛綜合征 確定患者對舒適度和功能需求的目標,,,,疼痛的再評估與后續(xù)治療,再評估后調整治療方案，以最大限度降低副作

13、用有指征則協(xié)同鎮(zhèn)痛治療提供社會心理支持對患者及家屬進行宣教提供書面鎮(zhèn)痛治療計劃后續(xù)治療：改用緩釋劑；阿片類藥物輪換；必要時進行解救治療,重度疼痛評分7~10,中度疼痛評分4~6,輕度疼痛評分1-3,在24-48小時內再次評估,在24小時內再次評估,見止痛治療同時的監(jiān)護,,,,,,,,強調癌痛必須綜合處理,2010年NCCN癌痛指南特別關注,,癌痛綜合征的附加干預,與炎癥有關的疼痛—試用NSAIDs或糖皮質激素不伴有腫

14、瘤急癥的骨痛—NSAIDs或理療，局部骨痛考慮局部放療、對治療敏感可考慮雙磷酸鹽等神經壓迫或炎癥—試用糖皮質激素神經病理性疼痛 阿片類藥物無法充分緩解：試用抗抑郁藥、 抗驚厥藥和局部藥物；合理劑量試用2-3周后結果不理想：考慮疼痛科轉診/疼痛?？漆t(yī)師會診或求助于麻醉師/神經外科醫(yī)師預期對抗腫瘤治療可能有效的疼痛病變—試用放療、激素或化療,,神經病理性疼痛的協(xié)同鎮(zhèn)痛藥,抗抑郁藥：三環(huán)類（阿米替林/丙咪嗪等）

15、 文法拉辛、安非他酮等抗驚厥藥：加巴噴丁、普瑞巴林及其他抗驚厥藥局部用藥：5%利多卡因貼片、1%NSAID-雙氯芬 酸凝膠及雙氯芬酸貼片試用皮質類固醇,,社會心理支持和患者與家屬宣教,社會心理支持 支持 技能訓練患者家屬宣教注意向患者及其家屬傳達一些信息疼痛緩解非常重要，忍受疼痛無任何益處

16、。疼痛大都可以通過口服藥物很好控制。阿片類藥物用于治療癌痛時，罕見成癮。,,介入/疼痛?？浦委?介入科轉診指征：疼痛可能通過神經阻滯得到緩解無法在能夠耐受副作用的前提下達到充分的鎮(zhèn)痛效果疼痛科轉診指征：由專業(yè)人員提供的物理治療、認知訓練或介入方法可緩解疼痛或改善機體功能,,關于給藥途徑,2011年NCCN癌痛指南特別關注,,2011成人癌痛指南---關于給藥途徑,The least invasive, easiest

17、, and safest route of opioid administration should be provided to ensure adequate anlagesia.首選口服給藥途徑；能口服藥物的患者盡量選擇口服給藥途徑，除非患者需要更快速起效的止痛劑或出現不能耐受的副作用時；不能吞咽或存在口服吸收障礙時可選擇持續(xù)靜脈或皮下泵入止痛藥；靜脈給藥起效快（一般15分鐘起效，口服為60分鐘）。,規(guī)范使用阿片類藥物

18、 Opioid naïve vs. Opioid tolerance,FDA關于Opioid tolerance的定義 已按時服用阿片類藥物至少一周以上，且每日總量至少為：口服嗎啡50mg、羥考酮30mg、氫嗎啡酮8mg、羥嗎啡酮25mg或其他等效藥物；用芬太尼貼劑止痛時，其劑量至少為25ug/h。 不能滿足上述持續(xù)止痛時間、劑量要求時則定義為阿片未耐受（ Opioid naïve ）

19、。,耐受≠耐藥！,明確阿片耐受的臨床定義,為確定短效阿片滴定起始劑量提供依據為選擇不同阿片類藥物提供參考輕度疼痛的治療有區(qū)別明確指出芬太尼貼劑不能用于未耐受患者,更好的體現了指南的特點，避免了不必要的爭議安全性和可行性是目前我國短效滴定面臨的主要問題,芬太尼貼劑，只能用于“阿片類藥物耐受”的情況，即：已用過口服嗎啡日劑量≥60mg/日，或口服羥考酮： ≥ 30 mg/日或其它劑量相當的阿片類藥物，至少一周或更長時間[2]F

20、DA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for using the fentanyl ski

21、n patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl,1.芬太尼透皮貼劑英文說明書 2.Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,說明書芬太尼貼劑定位為二

22、線用藥,芬太尼透皮貼劑的特別提示,使用芬太尼貼劑前，疼痛應通過短效阿片藥物獲得相對 較好的控制，不推薦用于需要頻繁調整劑量的不穩(wěn)定性 疼痛患者，芬太尼透皮貼劑僅用于對阿片治療耐受患者 備注：根據FDA指南，阿片類藥物耐受是指持續(xù)一周或更長時間，每日至 少口服60mg嗎啡，30mg羥考酮或其他阿片類藥物等效止痛劑量發(fā)熱或局部加熱（如使用熱燈加熱、電熱毯等）能夠加 速芬太尼透皮貼劑的吸收，故是芬太尼透皮貼

23、劑使用的禁 忌癥,,重度疼痛應作為急診,2011年NCCN癌痛指南特別關注,,30,鎮(zhèn)痛治療和疼痛程度相關,,重度疼痛（VAS≥ 7）：經即釋阿片藥滴定后轉化為控緩釋阿片藥物。在24小時內止痛。中度疼痛（VAS≥ 4）：經即釋阿片藥滴定后轉化為控緩釋阿片藥物。在48小時內止痛。輕度疼痛（VAS≥ 1）：酌情用非阿片藥止痛，如鎮(zhèn) 痛不理想，也可在滴定后使用阿片藥物。 已使用過阿片藥物的患者，滴定前換算成

24、 嗎啡或用于滴定的工具藥。,疼痛強度評價（疼痛強度評分方法—PAIN-8),疼痛 7-10 （疼痛急癥）,疼痛 4-6,疼痛 1-3,,短效阿片類藥物快速滴定a 開始使用腸道處理方案b需要時使用抗嘔吐方案b需要時合并使用鎮(zhèn)痛藥c心理治療d,短效阿片類藥物滴定a 開始使用腸道處理方案b需要時使用抗嘔吐方案b需要時合并使用鎮(zhèn)痛藥c開始教育活動e心理治療d,,,,,如果患者未接受鎮(zhèn)痛治療，

25、 考慮NSAID對乙酰氨基酚f短效阿片類藥物滴定a 開始使用腸道處理方案b需要時使用抗嘔吐方案b需要時合并使用鎮(zhèn)痛藥c開始教育活動e心理治療d,,,PAIN-2,,,,PAIN-4 ： 快速滴定指南,PAIN-4 ： 快速滴定指南或者PAIN-5 ： 緩慢滴定指南,PAIN-5 ： 緩慢滴定指南,,,,,,,24小時重新綜合評價,24-48小時重新綜合評價,,,24-72小時重新綜合評價,,,后續(xù)治療PA

26、IN-3,以往阿片藥治療癌痛，從低劑量開始，疼痛控制不足時，根據藥代動力學原理，藥物在4-5個半衰期達穩(wěn)態(tài)濃度再增量25%-50%，完成口服藥滴定需數天至一周以上，病人將經受長時間折磨。充分迅速的疼痛控制，是癌痛治療的目的，重度疼痛應在24小時內得到緩解。滴定的目的是確定藥物達到治療窗的負荷和維持劑量，避免過高藥物濃度的副作用和過低濃度的無作用。,滴定止痛藥物劑量的目的,口服速釋藥物滴定（速釋嗎啡），首劑5-10mg，最大作用在一小

27、時內達到。如一小時仍不能鎮(zhèn)痛，則根據疼痛強度使用第二次劑量。VAS>7分，且較原有疼痛增強，應加量50%-100%；VAS>7分，疼痛與服藥前相仿，應加量25%；VAS<7分，一小時后重復首次劑量。如此反復至VAS<4分后，改為每隔2-3小時評估一次，并酌情重復前次口服阿片劑量，維持VAS<4分，計算12-24小時阿片藥物總量，換算成相應的控緩釋藥物，奧施康定與嗎啡的劑量換算為：1:1.5。,滴定的方法（1

28、）,靜脈嗎啡滴定，初始劑量為2-3mg緩慢靜脈注入，10-15分鐘達最大作用后評估治療效果，若VAS>7，且疼痛較服藥前加重，則第二次注藥量增加50%-100%； 若VAS>7分，疼痛與注藥前相仿，應加量25%；VAS<7分，15min后重復首次劑量，直至VAS<4后改為2-3h評估一次，并使用該劑量使VAS維持<4。,滴定的方法（2）,奧施康定滴定：適合中國國情的方法。奧施康定兼有速釋和控釋的特點，起效時

29、間和達到最大作用時間與速釋嗎啡相似，故應在一小時左右評價治療效果，而藥物的緩釋部分又可維持8-12小時的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，相當于給予了穩(wěn)定的維持劑量。在此基礎上用即釋嗎啡滴定更簡單，實用，迅速。在未用過阿片藥物的中重度癌痛患者，首次劑量10mg，1h后行VAS評分，并根據前述原則補充不同劑量速釋嗎啡作為制止突發(fā)痛或補充基礎劑量的不足。計算24小時奧施康定（10mg，2/day）和速釋嗎啡劑量，將總劑量換算成所需的控緩釋阿片藥物。,滴定的方

30、法（3）,國內奧施康定滴定結果,以10mg奧施康定作為未使用過阿片藥物的中重度癌痛患者的首劑，未發(fā)生呼吸抑制或其他嚴重副作用。所有患者都在1-3輪滴定后達到VAS<4的理想結果，約50%的患者1輪滴定達到滿意止痛，約90%的患者2輪滴定達到滿意止痛。副作用沒有明顯增加。已使用過阿片藥（阿片耐受）的患者，首次劑量根據以往的用藥換算和疼痛的評分確定。,阿片藥物過敏或有濫用史麻痹性或機械性腸梗阻慢性呼吸功能不全肝腎功能障礙（

31、高于2倍正常值）顱內高壓，顱內腫瘤或有中樞性呼吸抑制的危險極度衰竭狀態(tài),滴定的禁忌癥,突出阿片類藥物在癌痛綜合處理中的核心地位,2010年NCCN癌痛指南特別關注,,阿片類藥物的處方、滴定和維持,一般原則使用恰當的止痛劑量根據前24小時內使用阿片類藥物的總劑量計算增量增加按時以及按需給藥的劑量。劑量增加的速度應參照癥狀的嚴重程度。疼痛評分7~10，考慮增量50%~100%疼痛評分4~6，考慮增量25%~50%疼痛

32、評分1~3，考慮增量25%對乙酰氨基酚劑量＞4 g/d時，阿片類藥物由復合制劑更換為單一制劑患者出現難治的副作用，且疼痛評分<4分，考慮阿片止痛藥減量25%，再評估止痛效果在5個半衰期達到穩(wěn)態(tài),短效阿片類藥物治療中度、重度或加重的疼痛的療效,疼痛評分≥4或出現疼痛急癥的臨床征象（病人的目的未達到）,阿片類藥物未耐受患者,口服 (60分鐘達峰),疼痛評分未變或增加,由醫(yī)護人員進行靜脈i注射 (15 min達峰) 或患

33、者自控鎮(zhèn)痛,靜滴i1~5 mg硫酸嗎啡或等效藥物,疼痛評分降至4~6,阿片類藥物耐受患者,給藥60 分鐘后再評估療效和副作用,計算前24小時 所需總量 計算爆發(fā)痛 劑量，即前24 小時總量的 10%~20%， 給藥時將該量 增加50%~100%,計算前24 小時所需總量，轉換為等效的靜滴總劑量，并增加10%,口服5~15 mg即釋硫酸嗎啡或等效藥物,阿片類藥物未耐受患者,阿片類藥物耐

34、受患者,給藥15分鐘后再評估療效和副作用,疼痛評分降至0~3,劑量增加50-100%,給藥60 分鐘后再評估,按需給予當前 有效劑量在初始24小時內,如果2~3個劑量周期后療效不佳j，考慮靜脈滴定或全面疼痛評估,重復相同劑量,隨訪24小時 計算24 小時總量 轉換成長效藥物 計算24 小時 總量的10%~20% 作為爆發(fā)痛劑量,疼痛評分未變或增加,疼痛評分降至4~6,疼痛評分降至0~3,劑量增加50-1

35、00%,給藥15 分鐘后再評估,如果2~3個劑量周期后療效不佳j，考慮改變策略或全面疼痛評估,重復相同劑量,后續(xù)治療,,,,,初始劑量,后續(xù)劑量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,按需給予當前 有效劑量在初始24小時內,,,,,,,,,,,,,,阿片類藥物的處方、滴定和維持,一種阿片類藥物向另一種阿片類藥物的轉換或輪換1.確定24h內有效鎮(zhèn)痛目前使用的阿片藥物劑量2.進

36、行新阿片藥物的等效劑量換算參見下頁3.如轉換前疼痛已有效控制，考慮到兩種阿片藥物之間的不完全交叉耐藥，可換算后減量25-50%給予。在轉換的初始24h內，可任意滴定以求快速達到鎮(zhèn)痛療效。如先前的鎮(zhèn)痛效果不佳，轉換后給予100%劑量或再增加25%4.最后，換算后的所需新阿片藥物根據具體藥物代謝時間將每日總劑量進行分次給予(如，24h給予口服嗎啡每4h一次共6次；緩釋嗎啡每12h共兩次定時給予),,根據單劑量研究，與嗎啡相比，口服和腸外

37、給藥的等效劑量和相應強度轉換表,,2這類制劑僅用于阿片類藥物耐藥的患者,,常見阿片類藥物轉換,,注重藥物鎮(zhèn)痛毒副作用的防治,2010年NCCN癌痛指南特別關注,,阿片類藥物副作用的處理原則,患者逐漸可耐受副作用，便秘除外。最大化非阿片類藥物的使用，以及非藥物介入治療，以盡量減少阿片類藥物用量，并治療副作用。如果副作用持續(xù)存在，考慮阿片類藥物輪替必須進行多系統(tǒng)的評估需認識到在癌癥治療中很少單獨處理疼痛，需要根據原因來評估癥狀,,便

38、秘,該指南強調預防的重要性 預防性用藥 刺激性瀉藥+大便軟化劑 阿片類藥物加量，瀉藥也應增加維持足夠的液體攝入維持足夠的膳食纖維攝入。美達施（Metamucil)等纖維素類化合物不能改善阿片類藥物引起的便秘，因此不建議使用。如果條件允許，適當參加鍛煉如果出現便秘或便秘持續(xù)存在可進行相應的處理 對于疾病晚期接受姑息治療的患者，考慮皮下給予甲基納曲酮0.15mg/kg，每天不超過1次。,,惡心

39、,強調預防的重要性 對有阿片類藥物引起惡心病史的患者，建議預防性給予止吐藥若惡心加重評估惡心的其他原因(如便秘、中樞神經系統(tǒng)疾病、化療、高鈣血癥）考慮使用丙氯拉嗪、硫乙哌丙嗪、氟哌啶醇或甲氧氯普胺如果應用prn無好轉，應按時給予止吐藥,1周后改為prn考慮加用5-羥色胺拮抗劑（格拉司瓊、昂丹司瓊等）可以考慮使用地塞米松如果惡心持續(xù)1周以上或更換幾種阿片藥物并采取措施后，惡心仍然存在時重新評估惡心的病因和嚴重程度

40、考慮通過神經軸索鎮(zhèn)痛或神經毀損術盡可能減少阿片類藥物的用量,,瘙癢,如果瘙癢加重評估是否存在其他病因（是否其他藥物引起等）考慮抗組胺藥物，比如 苯海拉明，25-50 mg/kg/dose 每6小時靜滴或口服給藥； 或者異丙嗪，12.5-25 mg/kg/dose 每6小時口服給藥可考慮持續(xù)輸入納洛酮，0.25 mcg/kg/h 并逐漸增量至1 mcg/kg/h 用于緩解瘙癢，同時不降低鎮(zhèn)痛藥的療效,,譫妄,

41、評估引起譫妄的其他原因（比如，高鈣血癥、CNS病變，腫瘤轉移，其他精神活性藥物，等）如果無法確診病因，考慮更換阿片類藥物考慮使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥以減少阿片類藥物的劑量考慮使用氟哌啶醇，每4-6小時口服或靜脈注射0.5-2 mg，或者奧氮平每6-8小時口服或舌下給藥2.5-5mg; 或利培酮0.25-0.5mg每日1到2次,,呼吸抑制,需謹慎使用解救藥物。如需要解救半衰期長的藥物，比如美沙酮，考慮輸注納洛酮。如果出現呼吸異?；蚣毙?/p>

42、意識障礙，考慮給予納洛酮。 9mlNS+0.4mg納洛酮，每隔30-60秒給予患者1-2ml（0.04-0.08mg），直至癥狀改善。 做好重復給藥的準備（阿片類藥物的半衰期通常長于納洛酮）。如果10分鐘內無效，而納洛酮總劑量達到了1mg，考慮導致神智改變的其他原因。,,2011版對非阿片類藥物的警示,非甾體抗炎藥（NSAIDs）化療期間使用風險高，阿片相對更安全；定期測肝功能，轉氨酶高于正常1.5倍時停用。心臟病患者如正

43、服用抗凝藥物會增加出血風險對乙酰氨基酚鑒于其肝臟毒性，FDA正重新評估其最大劑量，臨床應用時應謹慎選擇劑量；,,,美國FDA發(fā)布對乙酰氨基酚的安全性信息1,2011年1月13日要求在含對乙酰氨基酚的復方鎮(zhèn)痛制劑的說明書中,增加黑框警告，突出其具有嚴重肝損傷和過敏反應的潛在風險,1. FDA Consumer Heal t h Informat ion / U. S. Food and Drug Adminis t r at io

44、n JANUARY 2011,含APAP口服鎮(zhèn)痛藥物,強阿片類+NSAIDs/對乙酰氨基酚 羥考酮5mg+對乙酰氨基酚325mg（氨酚羥考酮片）弱阿片類+NSAIDs/對乙酰氨基酚 可待因8.4/15mg+對乙酰氨基酚300mg（氨酚待因Ⅰ(博那通)、Ⅱ號片） 二氫可待因10mg+對乙酰氨基酚500mg（路蓋克） 曲馬多+對乙酰氨基酚（及通安） 右丙氧酚50mg+對乙酰氨基酚500mg（達寧）--已退市,

45、,2005版《中國藥典》 P721,,對乙酰氨基酚成人一日量 不宜超過2g鎮(zhèn)痛療程 不宜超過10天,,,- 57 -,對乙酰氨基酚的肝損害,機制：對乙酰氨基酚被肝臟的細胞色素P450氧化酶代謝的代謝產物N-乙酰對本醌亞氨基可致肝臟損害，從輕度的肝酶升高到嚴重的肝細胞壞死,Garrson等報道，228392例服用NSAIDs 的患者肝病危險度為未服用患者的2.3倍。大劑量對乙酰氨基酚長期應用可導致嚴重的肝毒性，肝

46、壞死尤為常見,美國急性肝衰竭組登記的700多例急性肝功能衰竭的資料表明，肝功能衰竭患者中大約50%與對乙酰氨基酚中毒有關,傅德興等 中國全科醫(yī)學 2008 11 （1B）Carrson JL， et al Drugs, 1993, 46 ( Supp l 1) : S243 - S248Lee WM. Hepatology, 2004, 40: : 6 - 9.,APAP,N-乙酰對本醌亞氨基,,P450,,肝毒性,,1. 對乙酰

47、氨基酚經羥基化后，成為活性的中間代謝產物N－乙酰對苯醌亞胺（NAPQI)，毒性較大；2. 如過量，由于谷胱甘肽貯存耗竭，活性中間代謝產物對肝臟、腎臟有毒性作用，可導致肝、腎衰竭；3. 是美國、澳大利亞、歐洲、肝衰竭的最主要原因。,- 59 -,氨酚羥考酮和緩釋羥考酮的不良反應比較,兩組的不良反應比較：緩釋羥考酮似乎比即釋氨酚羥考酮的不良反應發(fā)生的趨勢更低，惡心和口干的發(fā)生率比較尤其明顯，其他的不良反應發(fā)生數，都是緩釋羥考酮低于

48、即釋氨酚羥考酮（便秘除外）,Jacques R, et al The Journal of Rheumatology 1999, 26 4,對于有腎臟、胃腸道、心臟、出血性疾病或血小板減少等高危患者慎用非甾體類抗炎藥。注意化療的潛在不良反應，如出血、腎臟、肝及心血管毒性，可隨著同時使用NSAIDS而增加對乙酰氨基酚每日最大劑量2g，考慮到肝臟毒性，對乙酰氨基酚應謹慎使用，防止超量,非甾體抗炎藥 (NSAID)和對乙酰氨基酚處方

49、注意事項,,非甾體抗炎藥 (NSAID)和對乙酰氨基酚處方,高?；颊呱饔茫耗I毒性：年齡＞60歲、體液失衡、間質性腎炎、腎乳頭壞死、同時使用其他腎毒性藥物 (包括環(huán)孢素、順鉑) 和經腎臟排泄的化療藥物胃腸道毒性：年齡＞60歲、消化潰瘍病史或酒精濫用、重要器官功能障礙、長期使用高劑量NSAID心臟毒性：高血壓、心功能不全慎用一旦出現，最好停藥,,值得重視的其它修訂,For Improved Patient compliance