慢乙肝處理臨床實踐指南教育

1、慢性乙型肝炎流行特點,?慢性乙型肝炎是一種終身疾病?是流行地區(qū)的主要健康問題?需要做好長期治療的打算?治療效果欠佳將影響患者的臨床轉(zhuǎn)歸,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242;Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hep

2、atol 2008; 48:S2-S19 .,幾個重要的數(shù)據(jù),EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242;Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .,證據(jù)分級（采用GRADE系統(tǒng)）,,

3、慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世,*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;3

4、51:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;1

5、30:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,治療目標(biāo)（B1）,?通過防止疾病進展至肝硬化、失代償性肝硬化、 終末期肝病、HCC及死亡來改善生活質(zhì)量和生存率?為達到治療目標(biāo) ，必須持續(xù)抑制HBV復(fù)制，以及伴隨病毒抑制而獲得的組織學(xué)改

6、善?由于感染肝細(xì)胞核中持續(xù)存在cccDNA，HBV感染難以完全清除,治療終點,?治療的基本目標(biāo)是盡可能降低病毒DNA水平（降至實時定量PCR檢測限以下：10-15IU/ml），從而確保病毒復(fù)制最大限度被抑制，并達到生化學(xué)復(fù)常、組織學(xué)改善和防止并發(fā)癥?干擾素alpha和核苷類藥物治療后對病毒復(fù)制的抑制，可達到疾病緩解的目的,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepato

7、l 2009;50:227-42),治療終點,?理想終點：在HBeAg陽性或陰性患者，持續(xù)HBsAg 消失，和/或HBsAg血清轉(zhuǎn)換 ?滿意終點：HBeAg陽性患者，持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換 ?基本終點：HBeAg陽性未獲得HBe血清轉(zhuǎn)換者，或 HBeAg陰性患者患者，HBV DNA持續(xù)檢 測不到,(EASL CPGs: Management of chronic

8、 hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),應(yīng)答定義（NUCs）,?原發(fā)無應(yīng)答：治療3個月時，病毒DNA水平下降小 于1logIU/ml ?病毒學(xué)應(yīng)答：治療48周以內(nèi)實時定量PCR法檢測 HBV DNA小于底限,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:22

9、7-42),應(yīng)答定義（NUCs）,?部分病毒學(xué)應(yīng)答：病毒DNA水平下降大于1logIU/ml，但實 時定量PCR仍可測 ?“中效”、低基因屏障NUC（LVD、LdT），應(yīng)在治療后24周評估并做 出治療方案的更改 ?“強效”、高基因屏障，或出現(xiàn)耐藥較晚的NUC（ETV、ADV、TDF）應(yīng) 在治療后48周做評估?病毒學(xué)突破：確證在治療中病毒DNA含量比最低水平上升超 過1logIU/ml?HBV耐藥：選擇

10、出了具有氨基酸替代的HBV耐藥株，對使用 中的NUCs敏感性下降,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),治療適應(yīng)證,治療“適應(yīng)證”在HBeAg陽性和陰性患者相同應(yīng)基于以下三個標(biāo)準(zhǔn)綜合考慮：?HBV DNA水平>2000IU/mL（>10,000 cp/mL）和/或 ?血清ALT > ULN?肝組織

11、活檢（或非創(chuàng)傷性指標(biāo)）顯示中到重度壞 死性炎癥和/或纖維化（如 Metavir評分至少 A2F2),治療適應(yīng)證（幾個特殊情況）,?免疫耐受期的HBeAg陽性患者 ?絕大多數(shù)在30歲以下、ALT正常、HBV DNA高水平，且無可疑肝損害， 以及無肝癌和肝硬化家族史 ?無需肝活檢，也無需立即開始治療 ?必須進行隨訪?輕度慢性乙型肝炎患者 ? ALT < 2×ULN，組織學(xué)< A2F

12、2 ? 無需立即開始治療,?代償期肝硬化患者 ? 即使ALT正常和/或HBV DNA小于2000IU/ml（但是可測），必須 治療?失代償期肝硬化：必須立即抗病毒治療 ? 選擇快速強烈抑制病毒復(fù)制的藥物 ? 有效預(yù)防耐藥,治療適應(yīng)證（幾個特殊情況）,治療適應(yīng)證APASL指南一線治療原則,HBeAg陽性,ALT > 2 x ULN且 HBV DNA >2,000 IU/mL（HBeAg陰性）H

13、BV DNA >20,000 IU/mL（HBeAg陽性）,HBeAg陰性,,,個體治療取決于疾病嚴(yán)重程度、有無復(fù)發(fā)史、肝功能、藥物起效時間、耐藥性、不良反應(yīng)、治療費用及患者的選擇,,,APASL Consensus Statement. Hepatol Int 2008; 2:263-283.,治療適應(yīng)證EASL指南一線治療原則,HBeAg陽性,HBV DNA >2,000 IU/mL 和/或血清 ALT >

14、;ULN+肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo),HBeAg陰性,,,應(yīng)選擇最強效且耐藥性最理想的藥物給予一線單藥治療,,,治療適應(yīng)證必須將年齡、健康狀態(tài)和本國現(xiàn)有的抗病毒藥物考慮在內(nèi),EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,治療適應(yīng)證AASLD2009更新指南一線治療原則（原文翻譯）,? 由于長期使用中的高耐藥發(fā)生率，不主張優(yōu)先考慮拉米夫 定和替比

15、夫定，除非打算短期使用? 推薦將聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗 乙肝病毒藥物? 由于阿德福韋的作用比較弱，而且使用一年后耐藥率逐年 升高，推薦作為二線藥物? 初始聯(lián)合治療看起來效果不錯，但是迄今研究未顯示優(yōu)于 恩替卡韋和替諾福韋單用,AASLD Practice Guideline. Hepatology 2009,5(30):1-36,現(xiàn)有的口服抗病毒藥物,LVD,ETC,LdT,Clevudine,E

16、TV,環(huán)戊烷/烯,Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）; Sebivo SPC; Baraclude SPC; Hepsera SPC; Viread SPC.,L-核苷,無環(huán)磷酸鹽化合物,,目前治療結(jié)果（1年） HBeAg陽性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率,上述臨床試驗采用不同的HBV DNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待,EASL Clinica

17、l Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,,目前治療結(jié)果（1年） HBeAg陰性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率,上述臨床試驗采用不同的HBV DNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,,目前治療結(jié)果（1年） HBeAg陽性患者

18、的HBe血清轉(zhuǎn)換率,上述臨床試驗采用不同的HBV DNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,20,,miaoxh,治療策略,藥物選擇,?恩替卡韋和替諾福韋：一線用藥 強效、高基因屏障、低耐藥，需長期治療，如果存在明顯有潛在高 耐藥因素，可以修改單藥治療方案?阿德福韋：不推

19、薦？ 高耐藥，價格比替諾福韋貴？與中國國情不符?替比夫定： 強效，低耐藥基因屏障，基線HBV DNA載量高者，以及治療24周后 HBV DNA仍可測者，易發(fā)生耐藥?拉米夫定： 低價，耐藥發(fā)生率高,? 有限療程（finite therapy）? 長期治療（long term therapy）,選擇依據(jù),有限期療程的NUC治療,?適用于治療期間發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者 ?由于療程取決于發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換

20、的時間，因此治療前無 法確定療程 ?HBeAg陽性患者發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換多見于： -高ALT基線水平（> 3 x ULN） - HBV DNA < 2 x106 IU/mL,? 選擇強效且耐藥基因屏障高的藥物： 恩替卡韋、替諾福韋? 發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后延長治療6個月，最 好是12個月（比較中國指南的提法）,推 薦,?適用于難以獲得持久療效的患者 ?HBeAg陽性者未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換

21、 ?HBeAg陰性患者 ?已經(jīng)發(fā)生肝硬化者（無論HBeAg是否陽性）?一線單藥治療：替諾福韋和恩替卡韋?以替諾福韋和恩替卡韋為基礎(chǔ)，初始聯(lián)合（長期）治療的 益處以及安全性問題尚缺乏資料，而且過于昂貴,長期治療,治療失敗的處理 —原發(fā)耐藥,? 多見于使用阿德福韋者（10-20%）： ?可能與劑量偏低有關(guān) ?盡快轉(zhuǎn)換為恩替卡韋或替諾福韋? 使用其他NUCs者少見? 提高依從性? 依從性好者：檢測耐藥位點后更

22、改用藥方案,治療失敗的處理 — 部分病毒學(xué)應(yīng)答,? 可見于使用各種NUCs者? 首先檢查依從性如何? 使用LAM、ADV和LdT者的處理（發(fā)生在24周） 1.換更強效的藥物 2.加用無交叉耐藥位點的藥物? 使用ETV和TDF者的處理（發(fā)生在48周） 加藥？,治療失敗的處理— 病毒學(xué)突破,?發(fā)生在高依從性者的病毒學(xué)突破與病毒耐藥突 變有關(guān)，關(guān)聯(lián)因素有： - 高耐藥突變、抑制病毒能力較弱的藥物 - 基線

23、病毒載量較高 - HBV DNA下降較慢 - 部分病毒學(xué)應(yīng)答者? 應(yīng)通過HBV DNA監(jiān)測，在臨床耐藥前發(fā)現(xiàn)突破? 實施挽救治療：無交叉耐藥NUCs的換用或加用,治療失敗的處理— 病毒學(xué)突破,?發(fā)生在高依從性者的病毒學(xué)突破與病毒耐藥突 變有關(guān)，關(guān)聯(lián)因素有： - 高耐藥突變、抑制病毒能力較弱的藥物 - 基線病毒載量較高 - HBV DNA下降較慢 - 部分病毒學(xué)應(yīng)答者? 應(yīng)通過HB

24、V DNA監(jiān)測，在臨床耐藥前發(fā)現(xiàn)突破? 實施挽救治療：無交叉耐藥NUCs的換用或加用,初治患者HBV耐藥的累計發(fā)生率,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,上述臨床試驗包括不同患者人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪終點* 患者72周HBV DNA>400IU/mL則加用FTC,治療失敗的處理— 病毒學(xué)突破,?發(fā)生在高依從性者的病毒學(xué)突破與病毒耐

25、藥突 變有關(guān)，關(guān)聯(lián)因素有： - 高耐藥突變、抑制病毒能力較弱的藥物 - 基線病毒載量較高 - HBV DNA下降較慢 - 部分病毒學(xué)應(yīng)答者? 應(yīng)通過HBV DNA監(jiān)測，在臨床耐藥前發(fā)現(xiàn)突破? 實施挽救治療：無交叉耐藥NUCs的換用或加用,治療失敗的處理— 病毒學(xué)突破,?發(fā)生在高依從性者的病毒學(xué)突破與病毒耐藥突 變有關(guān)，關(guān)聯(lián)因素有： - 高耐藥突變、抑制病毒能力較弱的藥物 - 基

26、線病毒載量較高 - HBV DNA下降較慢 - 部分病毒學(xué)應(yīng)答者? 應(yīng)通過HBV DNA監(jiān)測，在臨床耐藥前發(fā)現(xiàn)突破? 實施挽救治療：無交叉耐藥NUCs的換用或加用,常見變異的交叉耐藥性,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),治療失敗的處理 —病毒學(xué)突破,? 耐LAM：加ADV或TDF（不推薦換ETV）? 耐A

27、DV：換為TDF或加無交叉耐藥的NUCs? 耐LdT：加TDF或ADV? 耐ETV：替諾福韋（阿德福韋？）? 耐TDF：尚未發(fā)生，如果發(fā)生,可加用任何一個NUC,嚴(yán)重肝病的處理—代償期肝硬化,? 抗病毒治療不以ALT 水平為依據(jù)? 代償良好的患者可以考慮干擾素治療? 推薦選擇強效且低耐藥的NUC：ETV、TDF? 治療48周后病毒仍可測，則必須加用無交叉耐藥的NUCs? 如果不得不處方LAM，建議聯(lián)合ADV或TDF? 應(yīng)

28、長期抗病毒治療并密切監(jiān)測,? 必須在特殊肝病醫(yī)療機構(gòu)進行抗病毒處理? 即使病毒載量很低，也應(yīng)抗病毒治療? 推薦選擇強效且低耐藥的NUC：ETV、TDF? 抗病毒效果可在3-6個月后顯現(xiàn)? 可能需要肝移植，但是移植前抗病毒治療可減少移植后乙肝復(fù)發(fā),嚴(yán)重肝病的處理—失代償期肝硬化,? 移植后乙肝復(fù)發(fā)的問題嚴(yán)重? 對HBsAg陽性者強烈推薦移植前使用高基因屏障NUCs? LVD或ADV聯(lián)合HBIg：效果肯定（復(fù)發(fā)低于10%）（A1

29、）? LVD聯(lián)合ADV，聯(lián)合高價乙肝免球? 強效NUCs預(yù)防復(fù)發(fā)未見報告，但推薦應(yīng)用（B1）? NUCs預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)必須是終身持續(xù)的（B1）,嚴(yán)重肝病的處理—移植后防乙肝復(fù)發(fā),?合并HIV、HDV、HCV感染?急性重型肝炎合并感染?兒童、孕婦?免疫抑制治療和化療者：必須治療，并延續(xù)12月?腎移植、血液透析：首選ETV，慎用TDF?肝外疾病,特殊患者群體的處理,對2009EASL指南簡要評價,?歐洲乙肝治療指南為臨床醫(yī)生提