細(xì)菌性感染的抗生素治療原則

1、常見細(xì)菌性感染的抗菌藥物治療原則,主講：上?？咕匮芯克?議題,各類細(xì)菌的分類細(xì)菌耐藥性抗菌藥的分類和主要特點(diǎn)各種常見細(xì)菌感染病的藥物選擇藥物聯(lián)合應(yīng)用的指征和殺菌機(jī)制對(duì)治療的影響, PK/PD和抗生素后效應(yīng)預(yù)防用藥選擇抗菌藥應(yīng)用注意事項(xiàng),感染的種類—按病原體分類,細(xì)菌性、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、真菌、病毒和寄生蟲等感染。,常見致病菌分類,G+球菌G-球菌G+桿菌G-桿菌厭氧菌衣原體、立克次體、支原體、螺旋

2、體,G+球菌,鏈球菌屬（包括化膿鏈、無乳鏈、肺炎鏈、糞鏈、屎鏈、草綠色鏈，等）葡萄球菌屬（包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌，等）微球菌屬（如四聯(lián)、八疊球菌）,G-球菌,奈瑟菌屬——腦膜炎雙球菌、淋球菌等布蘭漢菌屬——卡他布蘭漢菌,G+桿菌,芽孢桿菌——炭疽芽孢桿菌、枯草桿菌李斯忒菌屬棒狀桿菌屬——白喉?xiàng)U菌丹毒絲菌屬乳酸桿菌屬分支桿菌屬——結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌諾卡菌屬,G-桿菌,腸桿菌科：１，艾

3、希大腸桿菌菌屬；２，志賀菌屬；３，沙門菌屬；４，枸櫞酸桿菌屬；５，克雷伯菌屬；６，腸桿菌屬，如陰溝桿菌；７；沙雷菌屬；８，變形桿菌屬；９，摩根菌屬； 10，耶爾森菌屬，如鼠疫桿菌等。非發(fā)酵G-桿菌科：１，假單胞菌屬；２，不動(dòng)桿菌 屬３，產(chǎn)堿桿菌屬；４，黃桿菌屬；５，無色桿菌屬；６，土壤桿菌屬；摩拉菌屬等。,,弧菌科：如弧菌屬中的霍亂弧菌其它G-桿菌，如：嗜血桿菌屬的流感桿菌、包特菌屬(如百日咳桿菌等) ；軟下疳桿菌；巴氏桿菌屬；布

4、氏桿菌屬；弗郎西絲菌屬(如土拉倫斯菌) ；軍團(tuán)菌屬；放線桿菌屬；螺桿菌屬；彎曲菌屬等,耐藥菌的產(chǎn)生,天然耐藥（固有耐藥）：由染色體基因決定；獲得性耐藥基因突變及傳代、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散、變異形成高度耐藥菌株 質(zhì)粒介導(dǎo)：如產(chǎn)ESBLs G-桿菌（E.Coli、Kreb桿菌、奇異變形桿菌等） 染色體介導(dǎo)：如產(chǎn)Amp C酶的G-桿菌（陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷桿菌）,細(xì)菌耐藥的機(jī)制,產(chǎn)滅活酶；如鈍化酶、B-內(nèi)酰胺酶靶位點(diǎn)改變；如P

5、BP變異膜通透性降低，生物被膜形成（biofilm）主動(dòng)泵出（active efflux process）,單類耐藥 （SDR）,ESBLs G-桿菌：用三代頭孢+酶抑制劑 碳青霉烯類、頭霉素類有效產(chǎn)AmpC G-桿菌 ：用四代頭孢、碳青霉烯類有效MRSA：對(duì)萬古、TMPco、利奈唑胺敏感MRSE（MRCNS）：對(duì)萬古、利福霉素、利奈唑胺敏感,,PRSP（耐青霉素肺炎鏈球菌）VRE：腸球菌分四組，其中糞鏈：屎鏈約9：1。

6、易產(chǎn)鈍化酶，進(jìn)一步產(chǎn)B-內(nèi)酰胺酶，目前已發(fā)現(xiàn)耐萬古菌株。VRSA,多重耐藥 （MDR）,指對(duì)以下≥3種抗生素耐藥的菌株：頭孢菌素類B內(nèi)酰胺類＋酶抑制劑碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南，等）氟喹酮類氨基甙類,廣泛耐藥 （PDR）,對(duì)上述藥物均耐藥，約占 0.3％～5％；多數(shù)是G-菌。 如： 銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌。但對(duì)多粘菌素有效。,超級(jí)耐藥（superbug）,指對(duì)產(chǎn)NDM（新

7、德里金屬酶）的G-腸桿菌 和 G+菌 耐藥。幾乎對(duì)常用抗菌藥物菌耐藥。,厭氧菌,G+厭氧球菌，如消化鏈球菌G+厭氧桿菌，如破傷風(fēng)桿菌G-厭氧球菌，如費(fèi)氏球菌G-厭氧桿菌，如脆弱擬桿菌等,,衣原體（如沙眼、鸚鵡熱）支原體（如肺炎支原體）立克次體（如斑疹傷寒、恙蟲病、Q熱）螺旋體——密螺(如梅毒、雅司)、疏螺(如回歸熱、萊姆?。^螺旋體等,,真菌類——深部感染真菌有單細(xì)胞真菌類（酵母菌）和多細(xì)胞真菌類（霉菌）；如： 1，念

8、珠菌??； 2，隱球菌病； 3，球孢子菌病； 4，芽生菌病、組織胞漿菌??； 5，曲菌病、毛霉菌病。 淺部真菌有體蘚、甲蘚等,常用抗菌素的種類,B內(nèi)酰胺類： 1，青霉素類——青霉素、耐青霉素酶青霉素類、廣譜青霉素類； 2，頭孢菌素類——第1代，如頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐；2代，如頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢克羅；3代，如頭孢噻圬、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮等；4代，如頭孢吡圬 等；,各代頭孢菌素

9、抗菌譜比較,,3，碳青霉烯類，如泰能、美羅培能、帕尼培南； 4，B內(nèi)酰胺酶抑制劑；如舒巴坦；克拉維酸 5，頭霉素（如頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦）、氧頭孢烯類；如拉氧頭孢 6，單環(huán)類等，如氨曲南,,,氨基糖甙類：如鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、西梭霉素、巴龍霉素、大觀霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：如紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等,,林可霉素、克林霉素利福霉

10、素類糖肽類： 萬古霉素和去甲萬古霉素 壁霉素（如：替考拉寧） 達(dá)托霉素惡唑烷酮類：利奈唑胺 多粘菌素和粘菌素,,磷霉素甲硝唑和替硝唑喹諾酮類：常用有氟哌酸、氟嗪酸、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等四環(huán)素類：如多西環(huán)素、米諾環(huán)素以及新一代甘氨酰環(huán)類的替加環(huán)素（泰閣）等磺胺類、呋喃類,,抗真菌藥類：如多烯類：兩性霉素B 及其脂質(zhì)體氟胞嘧啶吡咯類： 咪唑類——酮康唑、咪康唑、克霉唑

11、 三唑類——氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑棘白菌素類——卡泊芬凈、米卡芬浄、阿尼芬浄等,,影響細(xì)胞膜的抗真菌藥：多烯類、三唑類；影響細(xì)胞壁的藥：棘白菌素類，能抑制1，2-B-D-葡聚糖合成酶；影響細(xì)胞蛋白合成和核酸合成：氟胞嘧啶,各類細(xì)菌性感染的治療原則,急性細(xì)菌性咽炎、扁桃體炎、中耳炎：首選青霉素類可肌肉注射、或口服阿莫西林，重癥可靜脈滴注；如過敏，改用紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類；如無效也可用第１、２代頭孢類或阿莫卡拉等。療程１

12、０天。鼻竇炎需用１０～１４天加局部治療。,,急性氣管－支氣管炎：以病毒感染為多，多為自限性；少數(shù)由支原體、衣原體或百日咳菌引起，可用大環(huán)內(nèi)酯類、多西環(huán)素等。慢支急發(fā)－應(yīng)選能覆蓋肺炎鏈球菌、流感桿菌、卡他莫拉菌和支原體等病原體的藥物。如阿莫卡拉、SMZco、大環(huán)內(nèi)酯類、多西環(huán)素、１、２代頭孢、氟喹酮類。,,社區(qū)獲得性肺炎：經(jīng)驗(yàn)治療：１，年輕、無基礎(chǔ)疾病者，首選青霉素、阿莫西林或（及）大環(huán)內(nèi)酯類，次選第１代頭孢，可加大環(huán)內(nèi)酯類；２，老年、

13、有基礎(chǔ)疾病者，首選頭孢，可加大環(huán)內(nèi)酯類；次選氨芐／舒巴坦可加大環(huán)，氟喹酮類可加大環(huán)。重癥需住院治療。,,社區(qū)獲得肺炎（CAP）住院標(biāo)準(zhǔn)：CURB65C —— 表示意識(shí)模糊U ——尿素氮 >7mmol/LR ——呼吸 >30/分B ——血壓>90，<100mmHg年齡≥65歲如≥2分，應(yīng)住院治療；4分應(yīng)住ICU,院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）的抗生素治療,金葡菌：首選苯唑西林、氯唑西林，次選1、2代頭孢，林可

14、或克林霉素；耐酶金葡菌：首選萬古或去甲基萬古，次選磷霉素、利福平或SMZco腸桿菌科細(xì)菌：首選2、3代頭孢或加用氨基糖甙抗生素，次選氟喹酮類、復(fù)方B內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類、4代頭孢；,,銅綠假單胞菌：哌拉西林、頭孢他定、環(huán)丙沙星，碳青霉烯類，聯(lián)合氨基糖甙類；不動(dòng)桿菌屬：氨芐/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，碳青霉烯、氟喹酮類厭氧菌：克林、阿莫/克拉維酸、氨芐/舒巴坦、甲硝唑,呼吸道喹諾酮藥物,左氧氟沙星加替沙星莫西沙星

15、 對(duì)常見呼吸道感染病原體均有效：如G+球菌（肺炎鏈球菌、葡萄球菌等）、流感嗜血桿菌、卡他不拉漢菌；以及許多耐藥G+和 G-菌也有效；而且肺組織濃度髙。,,尿路感染：療程：急性膀胱炎３～５天；急性腎盂腎炎２～４周；復(fù)發(fā)性者常需４～６周。選用抗G-桿菌藥物，如呋喃妥因、頭孢類、廣譜青霉素／酶抑制劑、氟喹酮類等。前列腺炎選用在前列腺中濃度高的藥物，如氟喹酮類、SMZco、大環(huán)內(nèi)酯類或多西環(huán)素等。急性期氨基糖甙類、頭孢類也能滲入前

16、列腺組織，可選用。急性期用４周；慢性期用１～３月，一般用４～６周。,,急性感染性腹瀉：1，菌痢首選氟喹酮類，次選SMZco、阿莫西林、呋喃唑酮、1、2代頭孢；2，霍亂首選氟喹酮類，次選SMZco、多西環(huán)素、氨芐西林；3，空腸彎曲菌性腸炎用氟喹酮類、次選紅霉素；4，抗生素相關(guān)性腸炎：甲硝唑。如無效用萬古霉素或去甲萬古霉素；5，阿米巴腸炎用甲硝唑、巴龍霉素,,腹腔感染——常為腸桿菌科細(xì)菌、腸球菌和擬桿菌等厭氧菌的混合感染，多主張聯(lián)合用藥。

17、骨、關(guān)節(jié)感染——急性骨髓炎常為金葡菌；慢性骨髓炎依竇道流出液培養(yǎng)和藥敏決定。療程：急性關(guān)節(jié)炎2~4周、急性骨髓炎4~6周，慢性更長(zhǎng)。林可霉素、氯林可霉素、頭霉素、磷霉素、環(huán)丙沙星、頭孢替安在骨組織濃度較高。,,敗血癥：1，及早血培養(yǎng)；2，經(jīng)驗(yàn)治療；3，單用或聯(lián)療；4，療程：熱退達(dá)正常，繼用7~10天；有遷徒病灶，用到病灶消失。感染性心內(nèi)膜炎的治療。首選殺菌劑（如大劑量青霉素），療程4~6周。人工瓣性IE、真菌性：有效抗生素應(yīng)用6~8周

18、。中樞感染：,CSF中抗菌藥物濃度,,皮膚和軟組織感染： 1，毛囊炎、癤、癰——金葡菌 2，淋巴管炎、急性蜂窩織炎——化膿性鏈球菌 3，褥瘡感染——需氧和厭氧菌混合感染,,口腔感染：為正常菌群和致病菌混合感染（如厭氧菌、草綠色鏈球菌和白色念珠菌等）。首選青霉素類、甲硝唑，其次為大環(huán)類、克林；念珠菌用制霉菌素局部使用，口服氟康唑。,,眼部感染：主張局部用藥。結(jié)膜炎常見病原體為淋球菌、鏈球菌、流感桿菌、結(jié)膜炎桿菌、腦膜炎

19、球菌等；角膜炎常為表葡菌、金葡菌、鏈球菌、綠膿桿菌；分別選用敏感抗生素。眼內(nèi)感染需全身+局部給藥。,,盆腔炎：多為混合感染。宜選： 頭孢噻肟+多西環(huán)素，或 慶大霉素+克林霉素，或 氟喹酮+甲硝唑，或 廣譜青霉素/酶抑制劑+多西環(huán)素,性病,梅毒：青霉素首選；紅霉素、多西環(huán)素淋病：頭孢曲松或大觀霉素；氟喹酮類、多西環(huán)素軟下疳：阿奇霉素、頭孢曲松、紅霉素、氟喹酮類、大觀霉素非淋菌尿道炎：多西環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹酮類性

20、病性淋巴肉芽腫：大環(huán)內(nèi)酯類、多西環(huán)素,,深部真菌?。阂啦≡w可選用酮康唑、氟康唑、依曲康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體、氟胞嘧啶;卡泊芬凈(caspofungin acetate 50mg/amp)傷寒：首選氟喹酮類，次選頭孢曲松、頭孢噻肟、SMZco炭疽：首選環(huán)丙沙星，可選多西環(huán)素+克林霉素，用2月。,抗生素使用的基本原則,診斷為細(xì)菌性感染，是絕對(duì)適應(yīng)癥；盡早查明病原、藥物敏感試驗(yàn)，幫助選藥；按藥物在體內(nèi)藥代學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)選用；綜合病

21、情、菌種、藥物特點(diǎn)制定方案。包括：選藥、劑量、途徑、次數(shù)、療程；是否要聯(lián)合用藥。,院內(nèi)感染經(jīng)驗(yàn)治療“5R”原則,Right patient 合適的病人Right time 合適的時(shí)間Right antibiotic 合適的抗生素Right dose、pathway 合適的劑量和給藥 途徑Right du

22、ration 合適的療程,聯(lián)合應(yīng)用法則,指征：1，單一藥難控制的感染；2，單一藥難控制的混合感染：3，病因未明的嚴(yán)重感染；4，感染部位，藥不宜滲入；5，聯(lián)合應(yīng)用為了增強(qiáng)療效、減低毒性、延緩耐藥性產(chǎn)生；6，長(zhǎng)期應(yīng)用者，為了防止真菌感染，可短期應(yīng)用抗真菌抗生素。,抗生素的作用分類,聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果,Ⅰ+Ⅱ=協(xié)同Ⅰ+Ⅲ=可能拮抗Ⅰ+Ⅳ=無關(guān)Ⅱ+Ⅲ=協(xié)同或累加Ⅱ+Ⅳ=累加或協(xié)同Ⅲ+Ⅳ=累加,抗菌素的殺菌作用,濃度依賴性殺菌作用—

23、—如氨基甙類，奎諾酮類、利奈唑胺時(shí)間依賴性殺菌作用——如B內(nèi)酰胺類、頭孢類介于兩者間的抗生素——如大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、萬古霉素?？咕钚圆粌H與時(shí)間有關(guān)，有較長(zhǎng) 的PAE，也與藥物濃度有關(guān)。 取決于PK /PD來指導(dǎo),,PK：藥代動(dòng)力學(xué)是研究藥物在在人體的吸收、分布、代謝和 清除的過程與藥物作用的關(guān)系 主要參數(shù)：AUC、Cmax、MIC的時(shí)間比例——T >mic，t1/2。,,PD：藥效動(dòng)力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)發(fā)

24、揮作用，涉及藥物濃度、藥理作用、毒副作用等情況 主要參數(shù)：MIC、殺菌作用的時(shí)間。 也包括抗生素的后效應(yīng)（PAE）,,濃度依賴殺菌作用： 藥物濃度越高，殺菌作用越強(qiáng) AUIC（AUC24/MIC） >25~100； Cmax/MIC； 時(shí)間依賴殺菌作用： T >mic4~5倍，占據(jù)藥物間隔時(shí)間40％以上，殺菌作用越強(qiáng),抗生素的后效應(yīng),指細(xì)菌接觸抗生素后，即使藥物血濃度下降在mic以下，依然保持

25、一段時(shí)間的抗菌效應(yīng)。不同藥物的PAE是不同的。產(chǎn)生機(jī)制可能：靶位結(jié)合學(xué)說；抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PALE）,抗菌治療的建議療程,菌血癥——14天；細(xì)菌性腦膜炎——10~14天；皮膚：蜂窩織炎——消退后3天；咽炎——7~10天；急性副鼻竇炎——10~14天；滲出性中耳炎——7~10天；AIE——28天、SIE——28~42天；,,肺炎球菌肺炎——熱退后3天；葡菌性肺炎——21天；桿菌性肺炎——≥21天；軍團(tuán)菌肺炎—

26、—21天；肺膿腫——30~60天；支原體肺炎——10~14天；,,膀胱炎——3~5天、急性腎盂腎炎——12~14天、非淋病性尿道炎——7天；腹膜炎——14天；骨髓炎——28~56天；敗血性關(guān)節(jié)炎——14~21天盆腔炎——14天；宮頸炎——21天,,慢性前列腺炎——14天；性病淋巴肉芽腫——21天；傷寒——14天；假單胞菌腸炎——10天。,預(yù)防應(yīng)用的原則,充分權(quán)衡感染發(fā)生的可能性、預(yù)防效果、不良反應(yīng)、耐藥性增長(zhǎng)及價(jià)

27、格因素后決定。大量證據(jù)證明能降低感染發(fā)生率的屬于適應(yīng)癥；主要針對(duì)1、2種細(xì)菌選擇適合抗菌藥物外科預(yù)防用藥不能代替嚴(yán)格消毒技術(shù)和無菌操作外科手術(shù)感染預(yù)防用藥應(yīng)在術(shù)前1h注射給藥；手術(shù)時(shí)間超6小時(shí)應(yīng)重復(fù)一次。預(yù)防用藥時(shí)間：清潔手術(shù)<24h,污染手術(shù)一般3天,預(yù)防性應(yīng)用,內(nèi)科：1，預(yù)防一或兩種細(xì)菌感染是可能的；2，在一定時(shí)間內(nèi)預(yù)防應(yīng)用是有效的，長(zhǎng)期應(yīng)用無效；3，原發(fā)病可治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效（如免疫缺陷）；而感冒、昏迷、休

28、克、中毒、心衰、腫瘤、用激素時(shí)，不是預(yù)防用藥的適應(yīng)癥。,,外科：1，原則上清潔手術(shù)不應(yīng)使用；2，清潔-污染手術(shù)可用；3，污染手術(shù)必需用。但需注意藥物選擇和療程。 總之，應(yīng)嚴(yán)格按照我國(guó)頒布的抗生素使用管理原則合理應(yīng)用！,抗生素應(yīng)用還需十分注意：,肝、腎功能用藥前狀況和用藥后的變化藥物的不良反應(yīng)和藥物的相互作用特定人群的應(yīng)用：老人——用藥劑量、低毒殺菌劑、監(jiān)測(cè)血藥濃度和個(gè)體化治療； 哺乳期、孕婦（A B C D X）、新生兒

29、以及免疫缺陷患者等的使用不同于一般常人。,對(duì)腎影響的藥或經(jīng)過腎排泄的藥應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意：,Cockcroff-Gault公式： Ccr(mL/min)=(146-yr) ×Kg×1.22 ÷scr umol/L 女性×0.85 腎功能不全：輕度（50～90ml/min）劑量用 ½~2/3；中度（10～49）用1/2~1/5；重度（<10）用1/5~1/10。或（及）間隔期延

30、長(zhǎng)。,肝功能損傷患者應(yīng)用注意,禁用 四環(huán)素、紅霉素、氯霉素、利福平、兩性霉素；慎用 林可、INH、磺胺類、咪唑類抗真菌藥、氟胞嘧啶無需減量 藥物：青霉素、頭孢類、氨基糖甙類、萬古、多粘菌素、磷霉素、氟喹酮類藥物,老年特點(diǎn)：,腎功能隨年齡增長(zhǎng)而減退。35歲以上，每增1歲，Ccr下降1ml/mi肝對(duì)藥物代謝、滅活、清除力下降免疫力下降，胃、膽汁、尿中常有細(xì)菌生長(zhǎng)病原體以G-桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎桿菌、腸球菌和真菌等耐藥菌感染較

31、常見伴發(fā)病常見,抗生素分級(jí)管理,分級(jí)原則： 非限制性使用：效高、安全、耐藥性低、價(jià)格低廉的藥物； 限制性藥物：上述藥物不敏感的病原體感染或有禁忌，可選用； 特殊使用：針對(duì)一些耐藥菌株感染。但不良反應(yīng)大、不隨意使用、易發(fā)生耐藥性、新上市、價(jià)格貴,,臨床醫(yī)生分級(jí)使用：分3級(jí)。如必需越級(jí)使用，只能使用一次，必須在24小時(shí)內(nèi)，有上級(jí)醫(yī)生查房認(rèn)可。微生物檢測(cè)在二、三級(jí)醫(yī)院必需完備。,常用名詞規(guī)范,抗生素——指具有抗菌作用的細(xì)菌