糖代謝異常導(dǎo)致的心血管疾病

1、姓名：陳向芳醫(yī)院: 上海長征醫(yī)院內(nèi)分泌科職    稱: 副主任醫(yī)師  副教授  最高學(xué)歷: 博士，碩士生導(dǎo)師擅長疾病: 糖尿病及其慢性并發(fā)癥、甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松現(xiàn)任上海市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)委員、上海市糖尿病康復(fù)協(xié)會(huì)委員、上海市糖尿病教育與管理學(xué)組成員。發(fā)表學(xué)術(shù)論文50余篇，SCI收錄6篇。主編專著《糖尿病病

2、人有救了——糖尿病可防可治》，副主編專著《糖尿病飲食治療學(xué)》，參編專著《臨床內(nèi)分泌學(xué)》、《Dermatology Research Advances》《難治性內(nèi)分泌代謝疾病》、《新編糖尿病診治365》、《糖尿病防治問答》、《肥胖病防治問答》、《甲亢》、《松果體及褪黑素》、《內(nèi)科年鑒》等。第一申請人獲國家自然基金和上海市科委重點(diǎn)基礎(chǔ)課題資助，并參與多項(xiàng)國家973、863、上海市科委重大、重點(diǎn)課題等多項(xiàng)課題的研究。主要研究方向?yàn)樘悄虿〖捌渎?/p>

3、性并發(fā)癥的診治、難治性甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松、肥胖等。獲上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、上海市醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技三等獎(jiǎng)1項(xiàng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果三等獎(jiǎng)1項(xiàng)。,糖代謝異常導(dǎo)致的 心血管疾病，危害，管理，治療及評價(jià),目 錄,高血糖的心血管危害心血管疾病合并糖代謝異常的管理原則心血管疾病合并糖代謝異常的藥物治療心血管疾病患者降糖藥的安全性評價(jià),糖尿病患者多死于冠心病,2型糖尿病患者死亡率,男性,女性,,倫敦瑞士華

4、沙柏林薩格勒布香港東京哈瓦那奧克蘭亞利桑那,100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100,,,,缺血性心臟病 腦血管疾病 其它,Morrish NJ, et al. Diabetologia. 2001;44[suppl 2]:S14-S21.,,生存率,隨訪時(shí)間（日）,正

5、常,糖耐量低減（IGT）,新發(fā)糖尿病,已知糖尿病,歐洲心臟調(diào)查：糖代謝狀況與生存率密切相關(guān),Cardiovascular Diseases in Europe Euro Heart Survey 2006,高血糖顯著增加冠心病事件風(fēng)險(xiǎn),,事件數(shù)/百人年,無心肌梗死史,有心肌梗死史,事件數(shù)/百人年,,,心肌梗死,心肌梗死,卒 中,卒 中,非糖尿病,糖尿病,Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 J

6、ul 23;339(4):229-34.,East-West研究,（n＝2,194）,（n＝238）,2007 ESC/EASD 糖尿病增加心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)更加顯著,心臟猝死風(fēng)險(xiǎn),1.6倍,2.5倍,3.0倍,,Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136.,AMI應(yīng)激性高血糖：死亡危險(xiǎn)增加,Capes SE et al. Lancet. 2000;355:773-8.,AR

7、IC研究：15年隨訪結(jié)果HbA1c預(yù)測中風(fēng)和冠心病風(fēng)險(xiǎn),冠心病,校正后的相對危險(xiǎn),,,,,,4.5 5.0 5.5 6.0 6.5,3.02.01.0,HbA1c（%）,,,限制立方模型線性模型,HbA1c與中風(fēng)、冠心病關(guān)系的曲面模型,中風(fēng),校正后的相對危險(xiǎn),,,,,,4.5 5.0 5.5 6.0 6.5,3.02.01.0

8、,HbA1c（%）,Elizabeth Selvin. Lancet Neurol. 2005;4:821-26.,“糖尿病就是心血管疾病”的臨床新理念早已在國內(nèi)外叫響,,Grundy SM, et al. Circulation 1999;100:1134-1146.,2001年，美國國家膽固醇教育計(jì)劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療組Ⅲ（ATP Ⅲ）,糖尿病是冠心

9、病的“等危癥”,,Diabetes as a CHD risk equivalent,目 錄,高血糖與冠心病的相關(guān)性 - 糖尿病與冠心病是一枚硬幣的正反面餐后高血糖與冠心病高血糖與冠心病的共同機(jī)制-氧化應(yīng)激,,T2DM: MAGE = (8.2+5.2+6.3) /3 = 6.57 mmol/L NGE = 3 SD =2.4mmol/LNGR: MAGE = ΣAGE / NGE= 2.2 mmol/L N

10、GE = 3 SD =1.1mmol/L,餐后血糖代表一天血糖的最高水平,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,18,0:00,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,time,glucose concentration,(mmol/L),,MBG=5.6,,,周健, 賈偉平, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2006, 22:286-288.,2型糖尿病,正常,心肌梗死發(fā)病率( ) 死亡率 ( ) *p<0.05,好

12、 一般 差 好 一般 差,千分率,空腹血糖,餐后血糖,Diabetic Medicine 1991, 14: 308-317.,DIS研究,冠心病發(fā)病及死亡率與餐后血糖密切相關(guān),Hanefeld M.et al, Diabetic Medicine 1997, 14: s6-s11,歐洲13家醫(yī)學(xué)中心,入選25,364例受試者

13、(男性18048例，女性7316)，平均隨訪7.3年。評估空腹血糖與OGTT2h血糖水平對死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值。,Lancet 1999;354:617–621.,DECODE研究,,冠心病死亡危險(xiǎn)與餐后高血糖具有線性正相關(guān)關(guān)系,DECODE研究,Lancet 1999;354:617–621.,DECODA研究,5個(gè)國家5項(xiàng)前瞻性研究，6,817例受試者，隨訪5-10年。比較空腹血糖和OGTT2h血糖水平， 在亞洲人群中對冠心病和全

14、因死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測。,Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:385–94.,(n=6,817),DECODA研究,,冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加主要是由于餐后高血糖,,研究目的觀察空腹血糖（FPG）、負(fù)荷后血糖（PG）（葡萄糖耐量試驗(yàn)[OGTT]后30、60、90和120分鐘和負(fù)荷后血糖峰值[PGS]、OGTT曲線下血糖面積）以及HbA1c與動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志----頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的關(guān)系。

15、研究方法40-70歲582例有糖尿病危險(xiǎn)者進(jìn)行OGTT、超聲波測定頸動(dòng)脈IMT,RAID研究,Temelkova-Kurktschiev T.S., et al. Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834,20061,餐后高血糖，而不是空腹血糖是2型糖尿病患者冠心病事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素20042,CIMT的減少與餐后高血糖而不是空腹高血糖的降低關(guān)聯(lián)2002,Framingham Offspring 研究3

16、 調(diào)整空腹血糖和傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素后，2小時(shí)血糖獨(dú)立增加冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)2002 , CHS研究4 校正年齡、性別、種族、空腹血糖及協(xié)變量后，餐后2小時(shí)血糖與冠心病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān) 1999 , Hoorn研究5 高血糖，特別是2小時(shí)負(fù)荷后高血糖在無已知糖尿病的整體人群中與全因死亡、心血管死亡顯著相關(guān),1：JCEM Vol. 91, No. 3 813-819 2：Circulation. 2004 Jul 13;110(2)

17、:214-9. 3：Meigs :Diabetes Care 25:1845, 20024： Arch Intern Med. 2002 Jan 28;162(2):209-16 5：Diabetologia 42:926–931, 1999,餐后高血糖和冠心病危險(xiǎn)密切相關(guān),1.DECODE Study Grpup.Lancet 1999;354:617-621; 2. Shaw Jeet.al.Diabetologia 19

18、99;42:1050-1054; 3. Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236-1239; 4. Diabetes Care20 :163 –169,1997 5. Hanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:1577-1583; 6. Fontbonne A, etal. : Diabetologia, 1989; 7. Diabet

19、es36 :689 –692,1987 8.Pyorala K, Diabetes Care, 1979.,1999 DECODE1, 餐后2小時(shí)血糖是冠心病死亡率的獨(dú)立高危因素1999 Pacific and Indian Ocean2, 餐后2小時(shí)血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高與死亡率無此相關(guān)性1998 The Rancho-Bernardo Study3, 餐后2小時(shí)血糖升高可以使老年患者致命性冠心病事件發(fā)生率升高2倍

20、1997 Chicago Heart Study4 2小時(shí)負(fù)荷后血糖預(yù)測全因死亡1996 Diabetes Intervention Study5, 餐后血糖與心肌梗死發(fā)病率和死亡率相關(guān)，空腹血糖無此相關(guān)性1989 Paris Prospective Study6 在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖負(fù)荷2小時(shí)血糖水平顯著升高1987 Honolulu Heart Study7 1小時(shí)血糖預(yù)測冠心病風(fēng)險(xiǎn)19

21、79 Helsinki Policemen Study8 30-59歲的糖尿病患者中，發(fā)生冠心病并發(fā)癥危險(xiǎn)性的升高與葡萄糖耐量1小時(shí)高血糖狀態(tài)相關(guān),餐后高血糖和冠心病危險(xiǎn)密切相關(guān),IGT是心血管危險(xiǎn)因素,Tominaga M et al. Diabetes Care 1999 920-4,心血管疾病累積生存率,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,,,1.00,0.99,0.98,0.97,0.96,0.95,0.94,1,2,3,4,

22、5,6,7,年,生存率 – 心血管疾病,NormalIGT (2h PG 7.8–11.0mmol/L)糖尿病 (2h PG ³11.1mmol/L),,,,IGT促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化,N: 97(NGT正常), 51(IGT糖耐量低減), 73(DM糖尿病)校正年齡和性別* P<0.05, ※ P<0.005, v.s. NGT,Jing WS, et al.Chin J Endocr

23、inol & Metab 2004;20(2):136-139,301醫(yī)院的研究,Paris Prospective Study 10-year follow-up,Eschwege E et al. Horm Metab Res 1985 41-6,,p<0.01,冠心病死亡危險(xiǎn)(發(fā)病率/1,000),血糖<7.8mmol/L,543210,IGT（糖耐量低減）,血糖?11.1mmol/L(新診

24、斷糖尿病),已診斷糖尿病,,,,,,,,,,(n=6,055),(n=690),(n=158),(n=135),,IGT進(jìn)行性增加冠心病死亡危險(xiǎn),,2007年ESC/EASD 指南——關(guān)于高血糖與心血管疾病關(guān)系的闡述,目 錄,高血糖的心血管危害心血管疾病合并糖代謝異常的管理原則心血管疾病合并糖代謝異常的藥物治療心血管疾病患者降糖藥的安全性評價(jià),心血管疾病合并糖代謝異常的管理原則,高血糖管理的首要原則—早篩查早治療心血管疾病合并

25、糖代謝異常的藥物治療原則全面控制血糖心血管安全心血管收益,加強(qiáng)高危人群篩查—Are you at risk for diabetes?（America）,JB Ruige et al. Diabetes Care.1997 Apr;20(4):491-6.,研究入選了NHANES II（第二次全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查）中164例糖尿病診斷為陽性和3220例糖尿病診斷陰性的人群。分析新診斷糖尿病患者中分別具有年齡、性別、種族、肥胖、

26、久坐生活方式及糖尿病家族史等各種危險(xiǎn)因素的例數(shù)，并據(jù)此編制糖尿病高危人群篩查問卷。經(jīng)隨機(jī)毛細(xì)血管血糖檢驗(yàn)，敏感度為79%，特異性65%。,單藥治療，全面降糖,2024/3/20,,P＜0.01,王楊天，趙明，王燕燕等. 糖適平治療537例2型糖尿病的臨床分析. 實(shí)用糖尿病雜志. 2007. 3（1）：35-37,回顧性研究：糖適平®單藥治療2型糖尿病前后空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白（HbA1C）值變化，n=87,

27、,Allison B.NEJM， september 11, 2008，1092-1095,“最近，一些降糖藥物顯示出比預(yù)期更為嚴(yán)重的心血管風(fēng)險(xiǎn)”,FDA:上市的藥物也要再評價(jià)心血管安全性！,循證醫(yī)學(xué)的回答—— 強(qiáng)化治療降低大血管事件發(fā)生率,Steno-2研究：強(qiáng)化治療組與常規(guī)治療組治療8年可觀察到心血管事件的差異，13年觀察到死亡率的差異,目 錄,高血糖的心血管危害心血管疾病合并糖代謝異常的管理原則心血管疾病合并糖代謝異常的藥物

28、治療心血管疾病患者降糖藥的安全性評價(jià),降糖藥分類,聯(lián)合用藥,糖尿病隨病程進(jìn)展，單一藥物無法完全達(dá)到血糖控制目標(biāo)糖尿病多數(shù)需要來聯(lián)合2種以上的藥物來控制血糖不同機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合可以有效降糖，一定程度減少副作用但是聯(lián)合用藥仍存在安全隱患,2013中國2型糖尿病指南：胰島素促泌劑仍是糖尿病治療的一線用藥,,,二甲雙胍+磺脲是目前我國聯(lián)合治療中最常見的兩藥聯(lián)合方案,2012EASD.Abstract 835.紀(jì)立農(nóng)等.中華糖尿病

29、雜志. 2012;4(7):397-401.,n=9,872,n=172,199,磺脲類是口服藥聯(lián)合治療的“主力軍”,紀(jì)立農(nóng)等.中華糖尿病雜志. 2012;4(7):397-401.,2009、2010年連續(xù)2年在全國范圍內(nèi)選擇各?。芯哂写硇缘闹攸c(diǎn)醫(yī)院門診就診的單純口服藥或口服藥聯(lián)合胰島素治療的T2DM患者，按照《數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)操作流程(SOP)》詢問患者．收集了解患者治療、血精控制和慢性并發(fā)癥情況，并填寫至《監(jiān)測網(wǎng)登記表》。以了解現(xiàn)

30、階段中國2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制及治療情況。,,,降糖療效--磺脲類藥物降糖效果明顯,磺脲類藥物選擇要點(diǎn)？,磺脲類降糖藥選擇的考慮心血管獲益并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防老年患者適用性廣泛聯(lián)合用藥經(jīng)濟(jì)性,目 錄,高血糖的心血管危害心血管疾病合并糖代謝異常的管理原則心血管疾病合并糖代謝異常的藥物治療心血管疾病患者降糖藥的安全性評價(jià),降糖藥物的副作用,,,,,,,,,,,,胃腸道不適,,,,呼吸系統(tǒng)損害,,心血管風(fēng)險(xiǎn),降糖藥物,腎

31、功能不全,體重增加,水鈉潴留,,缺氧,雙胍類降糖藥與心血管疾病,死亡率50％1,1.潘長玉主編《Joslin糖尿病學(xué)》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007.,心衰及嚴(yán)重心肺疾病,缺氧,,噻唑烷二酮類的不良反應(yīng)——水鈉潴留,1.Diabetes Care 2006; 29:581–587.2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4

32、-S41.,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),心梗風(fēng)險(xiǎn),羅格列酮（文迪雅）,P=0.03,P=0.06,薈萃分析：42項(xiàng)RCTn=27790用藥時(shí)間不少于24周各組治療時(shí)間相近,NISSEN薈萃分析 羅格列酮可能增加心血管風(fēng)險(xiǎn),+,+,Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71.,低血糖與心血管疾病低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,0.80.70.60.50.40.30.20.10,糖尿病,死亡率（%）,<70,70-<80,80-<90,90-<100,100-<110,≥300290 -<300280 -<290270 -< 280260 -< 270250 -<260240 -<250230 -<240220 -<23021

34、0 -<220200 -<210190 -<200180 -<190170 -<180160 -<170150 -<160140 -<150130 -<140120-<130110-<120,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027,,,

35、,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系,無糖尿病,全部患者,6.7mmol/L,3.9mmol/L,——心肌梗死~血糖的“J”形相關(guān)性,合并糖尿病的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，避免低血糖與高血糖同等重要,≤3.0mmol/L / ≤55mg/dL(n=44; 20死亡),3.1-6.5mmol/L / 56-119mg/dL(n=364; 101死亡),≥6.6mmol/L /

36、≥120mg/dL(n=276; 107死亡),1.93 (1.18-3.17),參照組,1.48 (1.09-1.99),住院期間血糖與2年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性（HR，95%CI）,住院期間所記錄的最低血糖值,European Heart Journal 2005 26(13):1225-61,低血糖與心血管疾病,腎臟排泄率低，不損傷腎功能,糖適平®——95%經(jīng)肝臟代謝代謝產(chǎn)物無活性對肝臟不造成損傷代謝

37、產(chǎn)物僅有5%經(jīng)腎臟排泄,100%,5%,50%,60~70%,65~75%,氯磺丙脲,格列吡嗪,格列齊特,格列本脲,格列喹酮,糖適平®——腎功能不全2型糖尿病患者首選,,,,,糖適平低血糖發(fā)生率低,,糖適平，低血糖發(fā)生率為1%，癥狀輕、持續(xù)時(shí)間短。嚴(yán)重低血糖反應(yīng)的發(fā)生率為0.06%，糖適平安全,糖適平嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低,,3443名糖尿病患者的平均年齡為59歲，平均患病年限為3.5年，隨機(jī)分組，評價(jià)5年繼發(fā)失效率，繼發(fā)