能量代謝藥物與心血管疾病

1、能量代謝藥物與心血管疾病,吉大二院心內(nèi)科 孟曉萍,2,對(duì)心肌缺血的臨床思考,① 積極進(jìn)行血運(yùn)重建（ 支架或搭橋），其療效已得到肯定。血運(yùn)重建不可能也不適合所有的冠心病患者，血管的解剖條件不適合，患者全身情況不能耐受或受限于醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)條件等,,對(duì)心肌缺血性的臨床思考,藥物治療    溶栓、抗凝、抗血小板、他汀、ACEI等藥物在冠心病治療中均有其不可取代的作用，對(duì)控制病變進(jìn)展、預(yù)防并發(fā)癥、改善預(yù)后均

2、必不可少。,,減輕癥狀、改善缺血的藥物,減輕癥狀及改善缺血的藥物應(yīng)與預(yù)防心肌梗死和死亡的藥物聯(lián)合使用，其中有一些藥物，如β受體阻滯劑，同時(shí)兼有兩方面的作用目前減輕癥狀及改善缺血的藥物主要包括三類：β受體阻滯劑硝酸酯類藥物鈣拮抗劑能量代謝性藥物：曲美他嗪 左卡尼丁,中華心血管病雜志2007年3月第35卷第3期,,為什么要用能量代謝性藥物,,“心臟不僅是一個(gè)泵，而且是一個(gè)需要通過(guò)代謝獲得能量的器官，心肌缺血——代謝性疾病，需要

3、用理想的代謝方案治療?！薄狾pie L.,心肌缺血的一系列改變：發(fā)作的心絞痛只是浮出水平面的冰山頂端，而最早期的缺血改變是代謝化。,Ref： Opie. L. Lancet 1999, 353:768-769,ATP的生成,當(dāng)心肌氧供正常時(shí)，2/3的ATP是經(jīng)耗氧量最高的游離脂肪酸氧化途徑產(chǎn)生的。,,,8,對(duì)心肌缺血性的臨床思考,通過(guò)增加缺血局部心肌氧供來(lái)達(dá)到供需平衡的目的？這在治療理念上更為主動(dòng)，而且從病理生理的干預(yù)上，“戰(zhàn)線”

4、更為前移，更符合治療原則。 通過(guò)優(yōu)化心肌能量代謝用于治療心肌缺血就是建立在這一基本理念上的。 。,缺血時(shí)心肌代謝特點(diǎn),Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Cardiovasc Res. 1997;33:243-257.Olivier MF, Opie LH. Lancet. 1994;343:155-158.,,4 丙酮酸脫氫酶,,,1 脂肪酸代謝供能比例增加 活化增加

5、 需求量明顯增加,2 蓄積導(dǎo)致,,,,,3有氧氧化耦聯(lián)失調(diào),4鈣離子過(guò)載心肌細(xì)胞酸中毒,減少?；o酶A蓄積,,糖酵解產(chǎn)生乳酸增多，,左卡需求量明顯增加,,碳水化合物氧化和脂肪酸代謝之間的一個(gè)重要酶是丙酮酸脫氫酶（PDH），它能將丙酮酸脫羧成為乙酰輔酶A（CoA）,缺氧及再灌注狀態(tài)下代謝途徑的變化,,,正常情況,糖酵解與葡萄糖有氧氧化失耦聯(lián)酸中毒，Ca 2+ ，Na+過(guò)載心肌耗能增加，心肌損傷心肌收縮,,,,,低氧狀況,,,

6、,缺血心肌損傷,多項(xiàng)研究已證實(shí)1-4 ：血流動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)合并不能優(yōu)化冠心病的治療,Ref:1. Tibet. Fox K. Eur Heart J 1996; 17: 96-103.2. Image. Savonitto. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 311-316.3. Cesar. Knight C, Fox KM. Am J Cardiol 1998; 81: 133-136.4. Klain

7、 W, Jackson G, Tavazzi. Coron Artery Dis 2002; 13: 427-436.,,萬(wàn)爽力，可 益 能,13,,曲美他嗪（萬(wàn)爽力） ） 脂肪酸β氧化抑制劑 在正常情況下，心肌主要通過(guò)游離脂肪酸和葡萄糖氧化這2條通路產(chǎn)生能量。其中，游離脂肪酸的有氧氧化產(chǎn)生心臟所需能量的60-70%；葡萄糖有氧氧化產(chǎn)能則占30-40%。但是葡萄糖有氧氧化是一個(gè)更高效的產(chǎn)能途徑，即產(chǎn)生同樣多的能量，葡萄糖

8、比脂肪酸少消耗10-15%的氧氣，這對(duì)于缺血缺氧的心臟而言是十分珍貴的 部分抑制耗氧多的游離脂肪酸氧化, 促進(jìn)葡萄糖氧化, 利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP, 增加心臟收縮功能,經(jīng)FDA、EU認(rèn)可,4.膜穩(wěn)定作用,左－卡尼汀的生理作用,1.運(yùn)載長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參與β氧化,2.調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)?；o酶A：輔酶A的平衡,3.清除?；?,,左卡尼汀缺乏將產(chǎn)生能量供應(yīng)障礙及脂肪酸代謝的各種中間酸性產(chǎn)物累積中毒，會(huì)出現(xiàn)心肌病變、心律失常、疲勞等癥

9、狀,可益能：左－卡尼汀，又稱左旋肉堿 脂肪酸代謝的必需輔助因子,… C-CH2-CO-SCoA,=,O,Ref: Gary D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580,乙酰輔酶A,ATP,可,,過(guò)量的?；?CoA堆積 破壞細(xì)胞膜加劇心細(xì)胞的凋亡,,,1.活化，,催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶,,脫氫、加水、再脫氫和硫解，,,缺血肉堿含量的明顯下降，,脂肪酸的氧化分解

10、,脂肪酸在氧化前必須活化,2.轉(zhuǎn)移,,這個(gè)運(yùn)載系統(tǒng)稱肉毒堿穿梭系統(tǒng),,萬(wàn)爽力抑制了線粒體ß氧化鏈的最后一個(gè)酶：長(zhǎng)鏈3-酮基?；o酶A硫解酶，簡(jiǎn)稱“3-KAT”,,脂肪酸活化在胞漿內(nèi)進(jìn)行而催化脂肪酸氧化的酶系在線粒體的基質(zhì)內(nèi)。長(zhǎng)鏈的脂酰CoA不能直接的進(jìn)入線粒體需要需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)，這一載體就是肉毒堿(carnitine)，,可益能促進(jìn)長(zhǎng)鏈?；o酶A,,,缺血,使堆積的脂酰-CoA進(jìn)入線粒體內(nèi)，減少其對(duì)腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)移酶的改善AT

11、P的生成及其從線粒體由內(nèi)向外的轉(zhuǎn)移,,,左卡尼汀,解除丙酮酸脫氫酶活性抑制,正常情況下，脂肪分解代謝中產(chǎn)生的脂肪酸------，（脂肪酰CoA）合成酶的作用-酰基CoA，后者再經(jīng)線粒體膜上肉毒堿脂肪酰轉(zhuǎn)移酶的作用而進(jìn)入線粒體中，通過(guò)β-氧化生成乙酰輔酶A，最后進(jìn)入三羧酸循環(huán)被徹底氧化。,在缺血、缺氧時(shí)，脂酰-CoA堆積，細(xì)胞無(wú)氧酵解增加,可益能治療急性缺血性心臟病的作用機(jī)制,19,左卡尼汀與急性心肌梗塞的臨床研究,20,可益能在急性

12、前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（ CEDIM I） (JACC; 26, 1995),目的: 觀察可益能對(duì)前壁AMI患者左室擴(kuò)張的長(zhǎng)期影響. 左卡尼汀在心肌的能量代謝中起重要作用，缺血狀態(tài)下心肌的左卡尼汀儲(chǔ)備會(huì)迅速下降。針對(duì)不同缺血模型的研究表明，外源性肉堿治療可以改善心肌代謝，提供左室功能。,21,給藥方法：L-CN 9g/d×5d，VD 6g/d×12m，oral

13、ly 治療組最初5天以肉堿9g/天靜滴給藥，繼而口服用藥2g，分2次/天，持續(xù)12個(gè)月。隨訪心超，測(cè)量左室容積和左室射血分?jǐn)?shù)，直至起病后12個(gè)月。,可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（ CEDIM I） (JACC; 26, 1995),22,結(jié)果 左卡尼汀治療組左室收縮末期容積和舒張末期容積均顯著低于安慰劑治療組，這種差異在患者出院時(shí)顯現(xiàn)。住院期間，治療組11（4.7%）例死亡，安慰劑組14（5.9%）例死亡：在一年的

14、隨訪期里。治療組10（4.3%）例死亡，4（1.7%）例發(fā)生心衰，在安慰劑組分別為13（5.4%）和10（4.2%）例。,可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（ CEDIM I） (JACC; 26, 1995),結(jié) 論,AMI后L-CN的早期并持續(xù)12月的治療，能使發(fā)病后3月、6月及12月的左室舒張末期和收縮末期的容量相對(duì)減小，從而減輕AMI后1年內(nèi)的左室擴(kuò)張程度。,可益能在心肌梗塞治療中的 應(yīng)用【CEDIM2】

15、臨床驗(yàn)證,,,隨機(jī)、雙盲、多中心、空白對(duì)照實(shí)驗(yàn)　共2313病人，153個(gè)歐洲多國(guó)的心臟中心參與　治療組1153人，對(duì)照組1159人　病人錄取標(biāo)準(zhǔn)　:持續(xù)典型的胸部疼痛超過(guò)　　30分鐘，在錄取前12小時(shí)有心梗癥狀，心電圖顯示ST段持續(xù)升高,治療方法與療效判斷,,,,實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論,,結(jié)論: 可益能明顯降低心梗病人急性期 (5-7天)的 死亡率, 第5天的效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義

16、,,(P<0.05),死 亡 減 少 率(%),可益能與心絞痛的臨床研究,L-carnitine 治療穩(wěn)定性心絞痛的 臨床研究 Effects of L-carnitine on Exercise Tolerance in Chronic Stable Angina: a Multicenter，Double-blind，

17、 Randomized，Placebo Controlled Crossover Study. Int J clin pharmacol ther toxicol.1985，23(10):569-572,方 法,治療對(duì)象：44例男性穩(wěn)定性心絞痛患者給藥方法：治療組----L-carnitine 2g/d×4w 對(duì)照組----Place

18、bo觀察指標(biāo)：運(yùn)動(dòng)耐量 ST段的改變程度 心絞痛的發(fā)生率,可益能與心絞痛小結(jié),可以快速降低心絞痛發(fā)作，并減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，改善總體臨床狀態(tài)減輕ST段的壓低，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力，改善心功能。,可益能與心力衰竭,減少缺血期長(zhǎng)鏈脂酰的堆積對(duì)心肌的毒性作用等使心肌能量代謝優(yōu)化，從而改善心臟舒縮功能,左卡尼丁和心力衰竭,心肌能量代謝失調(diào)是慢性充血性心力衰竭的

19、病理機(jī)制之一。減少過(guò)度的心肌能量消耗和改善心肌能量代謝可改善心衰預(yù)后。 左卡尼汀是肌肉細(xì)胞尤其是心肌細(xì)胞的主要能量來(lái)源。 治療心衰主要是通過(guò)改善心肌細(xì)胞的能量代謝，減少心肌細(xì)胞因缺血缺氧而造成的壞死和纖維化的程度，修復(fù)受損心肌細(xì)胞，從而恢復(fù)心臟的正常功能。,,萬(wàn)爽力在臨床的應(yīng)用,代謝性藥物：萬(wàn)爽力通過(guò)調(diào)節(jié)心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，優(yōu)化心肌能量代謝，改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛?？膳cβ受體阻滯劑等抗心肌缺血藥物聯(lián)用或作為傳統(tǒng)藥

20、物不能耐受時(shí)的替代治療。常用劑量為每日60mg/日，分三次服用。,《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì) 中華心血管病雜志編輯委員會(huì),萬(wàn)爽力®是惟一明確推薦的代謝類藥物,Ref:中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì)，慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南，中華心血管病雜志，2007:35(3):195-206,2007年3月發(fā)布,心肌代謝藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的作用 臨床作