阿立哌唑治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥的最佳血藥濃度研究.pdf

1、目的：抗精神病藥物大多會引起患者催乳素（PRL）升高，造成高催乳素血癥，其癥狀為女性會出現(xiàn)泌乳、多毛、骨質(zhì)疏松、月經(jīng)周期紊亂，甚至閉經(jīng)不育等，男性則會出現(xiàn)乳房發(fā)育、泌乳、陽萎、精子發(fā)育障礙導(dǎo)致不孕等。這些不良反應(yīng)降低了患者的服藥依從性嚴(yán)重影響了精神疾病的有效治愈率。
　　多巴胺（DA）是催乳素的主要抑制因子，DA與細(xì)胞膜上的多巴胺D2受體（D2R）結(jié)合，激活抑制PRL的基因轉(zhuǎn)錄，進而抑制PRL的分泌。阿立哌唑作為第3代非典型抗精神

2、病藥物，同時具有多巴胺D2R部分激動功能，經(jīng)國內(nèi)外研究報道阿立哌唑可輔助治療抗精神病藥物所引起的高催乳素血癥，但目前還沒有報道有關(guān)聯(lián)合阿立哌唑用藥的精準(zhǔn)劑量，既能治療精神病又能有效減少其他抗精神病藥物帶來的副作用——高催乳素血癥。鑒于此，結(jié)合DA及其D2R的血含量變化及PRL的下降幅度，本課題擬探索能達到高效治療的阿立哌唑的最佳血藥濃度。
　　該課題旨在充分發(fā)揮精神科藥物的治療作用的同時，最大幅度減少藥物的副作用，為患者制訂合理的

3、給藥方案，為臨床醫(yī)師調(diào)整用藥方案提供科學(xué)依據(jù)，從而大大提高精神病患者的生活質(zhì)量。
　　方法：
　　1、實驗過程：將年齡18歲至60歲之間，PRL>60ng/mL，正在穩(wěn)定服用治療或維持劑量的抗精神病藥物的女性精神病患者，按照隨機分組原則分成聯(lián)合服用阿立哌唑5mg/d(第一組)和10 mg/d(第二組)，2個劑量組，療程4周。分別在治療前和治療第4周末測定PRL、DA和多巴胺D2R水平；在第4周末測定阿立哌唑血藥濃度。

4、　　2、 DA測定方法：應(yīng)用ELISA雙抗體夾心法測定患者血清中的DA水平，并通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算樣品中人DA濃度。
　　3、多巴胺 D2R測定方法：通過淋巴細(xì)胞分離液分離患者外周血單個核細(xì)胞，然后通過細(xì)胞裂解液提取出全細(xì)胞蛋白，BCA法蛋白定量后，應(yīng)用ELISA雙抗體夾心法測定標(biāo)本中人多巴胺D2R水平，并通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算樣品中人多巴胺D2R濃度。
　　4、 PRL測定方法：通過化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，測定得出患者血清中的PRL濃度

5、。
　　5、阿立哌唑血藥濃度測定方法：取1000μl血清經(jīng)過兩步萃取提純后，通過高效液相色譜分析儀測定被測物質(zhì)色譜峰與內(nèi)標(biāo)色譜峰的峰高比，由標(biāo)準(zhǔn)曲線求得各樣本阿立哌唑血藥濃度。
　　結(jié)果：
　　1、第一組和第二組患者在經(jīng)過4周聯(lián)用阿立哌唑治療后，其DA濃度無論是治療前后，還是兩組間比較都沒有顯著性差異；但多巴胺 D2R濃度無論是治療前后（統(tǒng)計結(jié)果分別是 t=-5.758，P=0.000和 t=-5.311， P=0.0

6、00），還是兩組間比較（t=8.806，P=0.003）均有顯著性差異。
　　2、第一組和第二組經(jīng)過4周聯(lián)用阿立哌唑治療后，其PRL濃度均呈顯著下降趨勢，與治療前相比，具有統(tǒng)計學(xué)差異（統(tǒng)計結(jié)果分別是t=7.741， P=0.000和t=10.896, P=0.000）；但是治療4周后，第一組和第二組之間PRL的濃度沒有顯著性差異變化。
　　3、第一組的阿立哌唑血藥濃度為37.16±11.79ng/mL，第二組的阿立哌唑血藥濃

7、度為123.51±32.48ng/mL，兩實驗組阿立哌唑血藥濃度的比較，有非常顯著性差異（t=-9.714，P=0.000）。
　　4、第一組中第三名和第八名受試者的PRL在治療前后沒有明顯變化，將其阿立哌唑劑量增加到7.5mg/d，4周后檢測，其血藥濃度為34.10 ng/mL和49.82ng/mL，其 PRL濃度均呈大幅下降趨勢。繼續(xù)增加給藥量到10mg/d，4周后檢測其 PRL濃度均呈現(xiàn)持續(xù)緩慢下降趨勢，同時，阿立哌唑血藥濃

8、度上升為67.80 ng/mL和102.65 ng/mL。課題組認(rèn)為有必要對第一組阿立哌唑濃度的范圍進行修正，即排除第三名和第八名受試者在服用劑量5mg/d時的濃度值，改服用劑量7.5mg/d時的阿立哌唑濃度值，這樣阿立哌唑的血藥濃度范圍是40.93±7.01ng/mL。
　　結(jié)論：
　　1、無論是5mg/d阿立哌唑受試組還是10 mg/d受試組都促進了多巴胺D2R的表達，抑制了患者體內(nèi)PRL的合成與分泌。
　　2、5