胰島素及4其應(yīng)用

1、胰島素及其應(yīng)用,莊玉君,主要內(nèi)容,胰島素治療及其研發(fā)進(jìn)展胰島素注射裝置及其研發(fā)進(jìn)展,IFG空腹血糖減損; IGT糖耐量減損; IPH單純負(fù)荷后高血糖,,,,,空腹血糖,負(fù)荷后血糖,6.1mmol/L,7.0mmol/L,7.8mmol/L,11.1mmol/L,,IPH,IFG/IGT,IGT,IFG,,T2DM,糖尿病的診斷,所涉及的幾個(gè)概念,正常的血糖值：空腹：指的是餐后2小時(shí)：隨機(jī)：指的是低血糖,中國(guó)2型糖尿

2、病患者血糖控制現(xiàn)狀,潘長(zhǎng)玉等，中國(guó)城市中心醫(yī)院糖尿病健康管理調(diào)查，中華內(nèi)分泌代謝雜志，20：420-424，2004,,達(dá)標(biāo)率%,血糖達(dá)標(biāo)患者人數(shù)不足２６％,HbA1c,HbA1c( %),UKPDS: 無(wú)論強(qiáng)化還是常規(guī)治療HbA1c 逐年升高,,強(qiáng)化治療組,常規(guī)治療組,年,D 0.9%,年,?細(xì)胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,診斷后年數(shù),?細(xì)胞功能

3、(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,,60,80,100,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,UKPDS,,,Diet,,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,,,,2型糖尿病的藥物治療---血糖達(dá)標(biāo),何時(shí)開(kāi)始胰島素治療 ——國(guó)際性指南,IDF 2005:實(shí)際上大部分2

4、型糖尿病患者要達(dá)到建議的血糖控制目標(biāo)需要外源的胰島素治療當(dāng)口服藥物和生活方式干預(yù)不能使血糖達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)開(kāi)始胰島素治療；當(dāng)口服藥物已使用至最大劑量仍HbA1c >7.5%，開(kāi)始胰島素治療ADA 2006：未治療達(dá)標(biāo)的患者盡早加用胰島素治療生活方式干預(yù)加最大劑量二甲雙胍治療后HbA1c≥8.5%者，可以開(kāi)始胰島素治療,,胰島素的研發(fā)史,18世紀(jì)至今，胰島素的研究經(jīng)歷了五個(gè)階段： ? 發(fā)現(xiàn)胰島素

5、 ? 得到胰島素 ? 了解胰島素 ? 合成胰島素 ? 改造胰島素,胰島素的來(lái)源,胰腺是人體重要的消化器官，主要包括分泌消化酶為主的外分泌細(xì)胞和導(dǎo)管系統(tǒng)，及由多種內(nèi)分泌細(xì)胞組成的胰島。 胰島素是由胰島中B 細(xì)胞分泌的肽類激素，分子結(jié)構(gòu)為51個(gè)氨基酸組成有兩個(gè)二硫鍵連接的２條肽鏈。,胰島素單體,胰島,胰腺,胰島素的合成與分泌,ß 細(xì)胞

6、最初生成胰島素原，后經(jīng)分泌小泡運(yùn)送到細(xì)胞膜，由胞吐作用經(jīng)細(xì)胞膜釋放入血。釋放過(guò)程中脫去一段C肽，形成A、B鏈結(jié)構(gòu)的胰島素。血液中內(nèi)生胰島素和C肽的比例是對(duì)等的。,胰島素原,C肽,B鏈,A鏈,胰島素的結(jié)構(gòu),胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為21個(gè)氨基酸組成的A鏈和30個(gè)氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異。 豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不同，牛胰島素在A鏈上還有兩個(gè)氨基酸不同。,人胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu),,降糖激素 胰島素,

7、升糖激素 皮質(zhì)醇 甲狀腺素 生長(zhǎng)激素 腎上腺素 胰高糖素,,,,胰島素——體內(nèi)唯一的降糖激素,胰島素的作用,受血糖濃度增加及體內(nèi)其他因素調(diào)節(jié)釋放入血液，運(yùn)送到全身各組織、臟器；與臟器內(nèi)細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合，經(jīng)過(guò)一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、儲(chǔ)存和利用，也有利于脂肪、蛋白質(zhì)的合成代謝。胰島素是人體能量代謝不可缺少的激素之一。,,胰島素的主要代謝作用,一、碳水化合物代謝

8、 增加葡萄糖利用 減低糖異生 增加糖原合成二、脂肪代謝 增加脂肪合成 減少脂肪分解 降低酮體生成,三、蛋白代謝 增加蛋白合成 降低蛋白分解,胰島素的分泌,通過(guò)細(xì)胞排粒作用，釋放入血液 基礎(chǔ)分泌量：24U，進(jìn)餐刺激：24U Ca++增加微管微絲活動(dòng)，加速?細(xì)胞顆粒的移動(dòng) ?細(xì)胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的,胰島素的分泌時(shí)相,第一時(shí)相：快

9、速分泌相 ?細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱第二時(shí)相：延遲分泌相 快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,Time (

10、mins),第一時(shí)相,第二時(shí)相,,,時(shí)間 (分鐘),血漿胰島素 mU/L,,,,靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,胰島素的代謝與分解,半衰期:4-5分鐘清除主要在肝臟和腎臟清除流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解。肝臟、腎臟和周圍組織對(duì)胰島素的代謝清除率比約為6:3:2,用于糖尿病的治療-目的,預(yù)防嚴(yán)重代謝紊亂預(yù)防長(zhǎng)期的大血管和微血管并發(fā)癥緩解高血糖引起的癥狀 避免頻繁的低血糖發(fā)生改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命,胰島素治

11、療的適 應(yīng) 癥,1型DM2型DM急性并發(fā)癥時(shí)，如創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒、高滲綜合征、感染等肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能耐受口服降糖藥口服降糖藥療效減弱，磺脲類藥物失效口服降糖藥效果漸差，可合用或改用胰島素空腹血糖大于250 mg/dl糖尿病合并妊娠其它因素引起的糖尿病，如繼發(fā)性胰腺疾病、內(nèi)分泌疾病、 伴糖代謝遺傳的一些遺傳性疾病的糖尿病,糖尿病病人接受胰島素治療者約占25-30 %，以 2型糖尿病為

12、多。,胰島素在糖尿病患者中的應(yīng)用,胰島素治療的不良反應(yīng),常見(jiàn)低血糖反應(yīng)胰島素性水腫（4~6周）眼屈光不正2型肥胖病人體重增加罕見(jiàn)皮下脂肪萎縮或肥大胰島素過(guò)敏胰島素耐藥,,胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢(shì),動(dòng)物胰島素向人胰島素的飛躍,能使胰島素的注射劑量降低20%；可以顯著地改善血糖控制；可以明顯降低低血糖和過(guò)敏反應(yīng)、脂肪組織肥大、萎縮等副反應(yīng)的發(fā)生。,諾和靈®人胰島素的特點(diǎn),與人體自身分泌的胰島素結(jié)

13、構(gòu)完全一致 以酵母細(xì)胞為宿主基因合成 免疫原性最低 副反應(yīng)最低使用劑量少：由動(dòng)物胰島素轉(zhuǎn)換為諾和靈® 人胰島素，平均劑量減少15％－30％ 劑型完全，滿足不同糖尿病患者血糖控制 的要求,短效人胰島素,中性可溶性人胰島素?zé)o色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點(diǎn)滴,起始作用時(shí)間:0.5小時(shí)最大作用時(shí)間:1至3小時(shí)作用維持時(shí)間:8小時(shí),中效人胰島素,低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于

14、皮下注射,起始作用時(shí)間：1.5小時(shí)最大作用時(shí)間：4至12小時(shí)作用維持時(shí)間：24小時(shí),預(yù)混人胰島素,雙時(shí)相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射,起始作用時(shí)間：0.5小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)作用維持時(shí)間：24小時(shí),預(yù)混人胰島素,雙時(shí)相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射,起始作用時(shí)間：0.5小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)作用維持時(shí)間：24小時(shí),通過(guò)辯別顏色就可以選擇諾和靈®的種類,短效諾和靈&#

15、174;R 黃色,中效諾和靈®N 綠色,預(yù)混諾和靈®30R 紅棕色,預(yù)混諾和靈®50R 灰色,,,,胰島素治療方案,,,,,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午 夜間,R

16、 R NPH NPH,,,,30R/50R,30R/50R,,,,,,,,,,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午

17、 夜間,R R R NPH,,,,胰島素治療方案,,,,,,,,,,早餐 午餐 晚餐 睡前（1

18、2：00）,,,上午 下午 夜間,R R R NPH,,,,,胰島素治療方案,人胰島素應(yīng)用的局限性,吸收較慢,,,作用時(shí)

19、間長(zhǎng),,注射時(shí)間不方便,,,餐后高血糖,低血糖危險(xiǎn)增加,可溶性人胰島素的自我聚合: 單體 ->雙體 -> 六聚體,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,2條B鏈20－29位氨基酸間相互作用形成雙體,皮下組織,Mol/l,擴(kuò)散,毛細(xì)血管膜,10–3,10–4,10–5,10–8,,,,,Adapted

20、 from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚體,雙體,單體,,,胰島素皮下注射后的解聚,,,生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑曲線的比較,超過(guò)3/4的患者無(wú)法在餐前30分鐘注射胰島素,,,,13%,23%,64%,,,30min,,15-30min,,<15min,Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recom

21、mendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.,臨床需要起效更快的胰島素制劑—速效胰島素類似物,什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？,快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰島素分泌長(zhǎng)時(shí)間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌雙相胰島素，同時(shí)模擬基礎(chǔ)和

22、餐時(shí)胰島素分泌,20世紀(jì)末：人胰島素類似物研制成功,改造胰島素,胰島素的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)對(duì)維持其生物活性有很重要的意義，人工合成的胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一定的解離時(shí)間才能發(fā)揮效力，故治療時(shí)需提前20-30分鐘注射胰島素。糖尿病人需要更接近生理狀態(tài)、使用方便的胰島素制劑。利用基因重組技術(shù)，修飾胰島素的氨基酸組合：,人胰島素向胰島素類似物的飛躍,速效胰島素 類似物 Aspart（諾和銳） ; Lispro

23、 長(zhǎng)效胰島素類似物 Detemir（諾和平）; Glargin 預(yù)混胰島素類似物 諾和銳30,速效胰島素類似物,作為藥物的胰島素六聚體,吸收和代謝慢 其B鏈第28位(脯氨酸)是容易聚合的關(guān)鍵部位 采用基因技術(shù)將其替換成其他氨基酸 如Aspart: B28脯氨酸?天門冬氨酸 Lispro: B28脯氨酸 B29賴氨酸 表現(xiàn)出單體胰島素的

24、特性---吸收快, 代謝快,作用時(shí)間短,Aspart－單個(gè)氨基酸替代,胰島素的解離時(shí)間,胰島素類似物Aspart，Lispro,,諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血漿胰島素濃度,諾和銳,常規(guī)人胰島素,NPH胰島素,時(shí)間（小時(shí)）,,,起效時(shí)間：10~20分鐘達(dá)峰時(shí)間：4

25、0~50分鐘最大作用時(shí)間： 1~3小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間：3~5小時(shí),速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn),更接近生理狀態(tài)下餐后胰島素分泌的模式， 能更好的降低餐后1小時(shí)和2小時(shí)的血糖 由于在體內(nèi)半衰期短，較少發(fā)生低血糖 進(jìn)餐時(shí)或者餐后注射，更靈活的生活方式 在胰島素泵中使用，較普通胰島素對(duì)血糖的控制 更有效,慢作用長(zhǎng)效胰島素類似物-Insulin Detemir,長(zhǎng)效胰島素類似物 –Glargin,在人胰島素B31-

26、B32-增加了2個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸,Glargin緩慢釋放的機(jī)制,澄清溶液 (pH 4.0)皮下(pH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚體緩慢釋放 作用時(shí)間持久,長(zhǎng)效胰島素類似物特點(diǎn),沒(méi)有明顯的峰值，可持續(xù)24小時(shí)為強(qiáng)化治療提供很平緩穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素不能降低餐后血糖，需要與短效胰島素連用Detemir－中性、皮下呈可溶狀態(tài)，吸收穩(wěn)定glargine－酸性、皮下呈晶體狀態(tài)，吸收不

27、穩(wěn)定,,,,,胰島素治療方案,,,,,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐,,,上午 下午 夜間,,,,,,Detemir Glargine,組成,預(yù)混胰島素類似物--諾和銳®30,,30%,諾和銳?30,精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素,門冬胰島

28、素,,,,,30%,人胰島素30R,可溶性人胰島素,,,中效胰島素 (NPH),雙相混懸:,門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖,諾和銳30 --更接近生理性胰島素分泌模式,,,,,生理性胰島素分泌模式,門冬胰島素,精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素,諾和銳®30,諾和銳30 的作用時(shí)間,胰島素類似物的優(yōu)勢(shì),速效胰島素類似物： 更好的餐后血糖控制 更少的低血糖發(fā)生率

29、 更方便靈活的給藥時(shí)間預(yù)混胰島素類似物： 更好的餐后血糖控制 更少的夜間及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率 同時(shí)提供基礎(chǔ)胰島素分泌可溶性長(zhǎng)效胰島素類似物： 提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平,胰島素注射系統(tǒng)發(fā)展趨勢(shì),操作簡(jiǎn)便、易教易用，是注射系統(tǒng)的發(fā)展趨勢(shì),一次性注射器,諾和筆? ＋諾和靈? ＋諾和針? ＝,準(zhǔn)確注射胰島素的一體化解決方案,胰島素注射系統(tǒng)的進(jìn)展趨勢(shì)

30、,,,特充注射系統(tǒng)（FlexPen）,諾和靈R,,,,,諾和靈N,諾和靈30R,諾和銳30R,諾和銳,,1、作為預(yù)填充型的胰島素注射系統(tǒng)，特充 易教易學(xué)易用，能夠大大減少醫(yī)生和患 者教筆和學(xué)筆的時(shí)間2、特充能夠減輕新開(kāi)始胰島素治療患者 的心理性抵抗 ,提高患者對(duì)胰島素治療 的順應(yīng)性,特充注射系統(tǒng)（FlexPen） －胰島素初始之選,諾和針® – 最佳的舒

31、適度帶來(lái)最佳的順應(yīng)性,針頭尖端銳利玻璃珠電子磨光外表硅化膜處理,諾和針 32G,損傷更少滲漏更少 注射疼痛更少,NEW,胰島素的其他給藥模式,胰島素泵 持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII) 可根據(jù)血糖變化規(guī)律個(gè)體化地設(shè)定一個(gè)持續(xù)的 基礎(chǔ)輸注量和餐前大劑量 人工胰腺 一種連接胰島素泵和葡萄糖感受器的裝置.通過(guò) 植入的葡萄糖感受器隨時(shí)監(jiān)測(cè)血糖變化,再由胰島素泵按需要向皮下注入胰島素,胰島素肺部給

32、藥,肺部吸入給藥已成為替代注射方式的給藥途徑之一 肺部給藥的吸收程度較好 胰島素從肺部吸收的速度很快，可形成較高的脈沖濃度，符合內(nèi)源性胰島素的釋放特征目前肺部釋藥系統(tǒng)包括加壓計(jì)量吸入器、干粉吸入器、噴霧器和水霧吸入器主要存在的問(wèn)題：藥物吸收的穩(wěn)定性、長(zhǎng)期耐受性、吸入器小型化、成本高以及對(duì)肺功能的影響，尤其是對(duì)肺功能的長(zhǎng)期影響不清楚,AERx肺吸入胰島素給藥系統(tǒng),使用方便給藥劑量可精確到1個(gè)單位劑量精確給藥避免針