第五章--醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-單基因病下

1、第五章 單基因病（下） (monogenic disorder),南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室 熊 符 副教授.PHDxiongfu@fimmu.com,常染色體隱性遺傳病分析時應(yīng)注意的問題,確認(rèn)偏倚與校正（Weinberg先證者法）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚(一)、選擇偏倚的產(chǎn)生： AR攜帶者生育n個子女都正常的概率為（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏檢而造成患者比例偏大（>1/4）,(二)、親緣系數(shù)和近親結(jié)婚

2、,親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個人，在某一位點上具有同一基因的概率近親結(jié)婚：是指在3-4代以內(nèi)有共同祖先的個體之間的婚配,2,Aa Aa,1,2,,,,,,,,,,,1,,,,,,,,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,親兄妹：設(shè)Ⅱ1有一個基因a該基因有1/2可能來自Ⅰ1而且Ⅰ1將a又傳給Ⅱ2的可能性是1/2×1/2=1/4 同理,Ⅰ2的基因a傳給Ⅱ1又傳給Ⅱ2的可能性也是1/4某一基因相同的

3、可能性=1/4+1/4=1/2,堂\表兄妹:1/4 ×1/4 + 1/4 ×1/4 = 1/8,與先證者的親緣關(guān)系 親緣系數(shù)一卵雙生 1一級親（父母、同胞、子女） 1/2二級親（祖父母/外祖父母、 1/4叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥 孫子女/外孫子女）三級親（曾祖父母/外曾祖父母、 1/8

4、曾孫子女/外曾孫子女、一級表親）,親級與親緣系數(shù),親緣系數(shù)(k) = (1/2)親級數(shù),隨機婚配每胎得患兒的概率為：1/150×1/150×1/4=1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為：1/150×1/8×1/4=1/4800表兄妹婚配出生半乳糖血癥患兒風(fēng)險比隨機婚配約高19倍,姨表兄妹婚配半乳糖血癥家系,已知半乳糖血癥在人群中的雜合子攜帶者頻率為1/150,,Cenani-Len

5、z syndrome restricted to limb and kidney anomalies associated with LRP4 missense mutation,三、常染色體隱性遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計,（一）家族無患者時發(fā)病風(fēng)險的估計 根據(jù)Hardy-Weinberg定律的公式： p2+2pq+q2=1和p+q=1，發(fā)病率=P（aa）（即隱性純合體在群體中出現(xiàn)的頻率）=q2攜帶者頻率＝P（Aa）

6、＝2pqAR的致病基因頻率q= 發(fā)病率P（aa）＝ q2,假設(shè)：一對等位基因A和a，基因A頻率為p，a頻率為q； 則基因型頻率必須符合二項式： (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1,設(shè)在群體中某種AR遺傳病的發(fā)病率為10-4。隱性致病基因的頻率q= q2= 10-4=0.01，顯性基因的頻率p=1-q=1-0.01=0.99；群體中攜帶者的頻率P(Aa)=2pq=2×0.9

7、9×0.01≈1/50。,隨機婚配,夫婦雙方同為攜帶者概率=P(Aa)×P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2 雙親同為攜帶者時，其子女發(fā)病的可能性為1/4 隨機婚配時，子女的發(fā)病風(fēng)險(子女發(fā)病率)=(1/50)2×1/4=1/10 000。,表兄妹之間近親婚配,表兄妹同為攜帶者的可能性等于1/50×1/8，子女的發(fā)病風(fēng)險則為1/50×1/8×1/4=1/1 600，

8、表兄妹婚配其子女的發(fā)病風(fēng)險比隨機婚配時提高了6.25倍。,風(fēng)險估計的關(guān)鍵（1）找出夫妻同為攜帶者的概率同為攜帶者的概率=各自為攜帶者的概率的乘積（2）家系中的患者可提供信息,Ⅲ5與Ⅲ6生第3胎的發(fā)病風(fēng)險？Ⅲ5與Ⅲ6生第1胎時的發(fā)病風(fēng)險？Ⅲ5若隨機婚配(人群發(fā)病率為萬分之一)，其子女的發(fā)病風(fēng)險？,先天性耳聾系譜,Ⅱ3與Ⅱ 5是攜帶者的概率分別=2/3 （2/3 ×1/2） ×（ 2/3 ×1

9、/2 ）×1/4=1/36,3. 1/3 ×（2 × 1/10000 ）×1/4=1/600,,1. 1 ×1 ×1/4=1/4,第四節(jié) 性連鎖遺傳病,控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體(X或Y染色體)上，這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關(guān)。 它包括X連鎖顯性遺傳病﹑X連鎖隱性遺傳病和Y連鎖遺傳病。,致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的雜合子個

10、體發(fā)病，稱為X連鎖顯性(X-linked dominant，XD)遺傳病。在X連鎖遺傳中，男性為半合子,一、X連鎖顯性遺傳病(X-linked dominant，XD),半合子(hemizygote)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對存在的。,交叉遺傳(criss-cross inheritance)：男性的X染色體來源于母親，又只能傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳遞。,常見有：抗維生素D性佝僂病、遺傳性腎炎、口面指

11、綜合癥、色素失調(diào)癥等十多種 男性發(fā)病率=致病基因頻率 女性的發(fā)病率= 2×男性發(fā)病率女性患者多為雜合子，正?；蚬δ苎a償，病情輕,X連鎖顯性遺傳病（ X-linked dominant inheritance， XD）,抗維生素D性佝僂病身材矮小,可伴有佝僂病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn),病因：PHEX gene mutation,,色素失調(diào)癥（incontinentiapigmenti）,是一種皮膚色素異常的病，女

12、孩多見，15％～40％病兒有陽性家族史，一般認(rèn)為屬X連鎖遺傳性疾病。男性患者屬純合子，病變較重，大多死于胎內(nèi)，女性患者為雜合子，僅有一個異?；?，故癥狀較輕，亦較多見。,病因：NEMO gene mutation,,口面指綜合征：面部畸形、口腔異常及骨骼畸形的先天性綜合征,病因：Cxorf5 gene mutation,常見的遺傳關(guān)系之一： XD病女性患者和正常男性婚配,XAXa XaYXa

13、 XA Xa YXaXa XaY XAXa XAY正常 正常 患者 患者,,,,,,,,,,,,,常見的遺傳關(guān)系之二： XD病正常女性和男性患者婚配,一些X連鎖顯性遺傳病舉例,XD常見的親代婚配類型與子代類型,,常見的親代婚配類型 子代類型XA/Xa Xa/Y 兒子

14、：1/2正常（Xa/Y） 1/2患者（XA/Y） 女兒：1/2正常（Xa/Xa） 1/2患者（XA/Xa）Xa/Xa XA/Y 兒子：全部正常（Xa/Y） 女兒：全部患者（XA/Xa）,1

15、、女性患者比男性患者約多一倍2、患者雙親之一患病3、母親患病，兒女各1/2可能患??；父親患病，女兒都患病，兒子都正常4、系譜中可見連續(xù)遺傳,XD的系譜特點：,抗維生素D性佝僂病系譜,,如果帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，則這類疾病為X連鎖隱性(X-linked recessive，XR)遺傳病。 男性發(fā)病率=致病基因頻率 女性的發(fā)病率=致病基因頻率的乘方　例如：

16、 人類的紅綠色盲是X連鎖隱性遺傳病，在中國人群中，男性發(fā)病率為7%，女性發(fā)病率為0.49%，攜帶者頻率為14%,二、X連鎖隱性遺傳病(X- linked recessive, XR),常見的XR?。杭仔脱巡?、紅綠色盲、魚鱗病、 Duchenne型進行性肌營養(yǎng)不良癥（DMD）、蠶豆病、睪丸女性化綜合征、自毀容貌綜合征等,Hemophilia A,血友病A：凝血因子Ⅷ編碼基因突變導(dǎo)致該凝血因子功能缺陷所致的一種凝血功能障礙性XR遺傳病。

17、 血友病B：凝血因子IX,關(guān)節(jié)腔因多次出血而致關(guān)節(jié)腫大,,,色盲:一種先天性色覺障礙疾病,最常見的是紅綠色盲,為X連鎖隱性遺傳病，紅綠色盲決定于X染色體上的兩對基因，即紅色盲基因和綠色盲基因。,1例紅綠色盲系譜圖,魚鱗病：常見的遺傳性皮膚角化病,主要表現(xiàn)為四肢伸側(cè)或軀干部皮膚干燥、粗糙，伴有菱形或多角形鱗屑，外觀如魚鱗狀或蛇皮狀。,基因定位：Xp22.3,自毀容貌綜合癥：由于次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的遺傳缺陷,使得

18、次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)換為IMP和GMP，而是降解為尿酸。,Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥(DMD)：不同程度和分布的進行性加重的骨骼肌萎縮和無力。病因：編碼抗肌萎縮蛋白的基因突變所致，X連鎖隱性遺傳病，抗肌萎縮蛋白位于肌細(xì)胞膜脂質(zhì)中對穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止細(xì)胞壞死自溶起重要作用。,發(fā)病率為1/3500男性活嬰，攜帶者（女性）頻率為1/2300,蠶豆?。河址Q葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥，患者在食用蠶豆或喹諾酮類藥物時引發(fā)急性溶

19、血，是X連鎖隱性遺傳病。,一些X連鎖隱性遺傳病舉例,常見的遺傳關(guān)系之一： XR病女性攜帶者和正常男性婚配,常見的遺傳關(guān)系之二： XR病正常女性和男性患者婚配,常見的遺傳關(guān)系之三： XR病女性攜帶者和男性患者婚配,紅綠色盲患者、攜帶者的集中婚配方式及其傳遞規(guī)律,XR常見的親代婚配類型與子代類型,XA/XA×Xa/Y 女兒：肯定雜合子（XA/Xa） 兒子：正常（XA/Y） X

20、A/Xa×XA/Y 女兒：1/2肯定雜合子（XA/Xa） 1/2正常（XA/XA） 兒子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）XA/Xa×Xa/Y 女兒：1/2肯

21、定雜合子（XA/Xa） 1/2患者（Xa/Xa） 兒子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）,XR的系譜特點：1、患者男性遠多于女性，系譜中往

22、往只有男性患者2、雙親無病時，兒子可能患病，女兒不患病，如果兒子患病，母親肯定是攜帶者;3、女兒是患者，父親一定是患者，母親一定是攜帶者；4、由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、舅父(或外甥)、外祖父(或外孫)、姨表兄弟可能患病，其他人一般不會患病;5、系譜中一般不連續(xù)傳遞，常見隔代遺傳。,Y連鎖遺傳：是指位于Y染色體上的基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式Y(jié)連鎖的遺傳基因，父傳子，子傳孫，又稱全男性遺傳(holandric inher

23、itance),三、Y連鎖(Y-linked)遺傳病,大多與睪丸形成、性別決定有關(guān)系。已知的有：H-Y抗原、睪丸決定因子（即性別決定區(qū)）、無精子因子、外耳道多毛癥等,Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜,一、兩種單基因性狀或疾病的自由組合,兩種基因位于不同對染色體上 遵循自由組合定律 可根據(jù)概率乘法定律估計子女的發(fā)病風(fēng)險,第五節(jié) 兩種單基因性狀或疾病的伴隨傳遞,父親是短指癥患者，母親表型正常，婚后生育一白化病患兒。問這對夫妻以后再生孩子時發(fā)病

24、情況如何？短指(常顯性，A)與白化病(常隱性，b)父親基因型AaBb，母親基因型aaBb,親代 父親 母親 短指(AaBb) × 正常(aaBb),配子 AB Ab aB ab

25、,aB,ab,,,,,,,子代,二、兩種單基因性狀或疾病的連鎖與交換,兩對基因位于同一對染色體上遵循連鎖與交換定律,父親為紅綠色盲，母親表現(xiàn)正常，婚后生有一子一女為紅綠色盲，還有一子患血友病A，問他們以后再生孩子，這兩種遺傳病發(fā)病機制如何？已知紅綠色盲與甲型血友病A（都位于X染色體上） 交換率為10%，用b表示紅綠色盲基因，用h表示甲型血友病A基因。父親基因型 母親基因型,第六節(jié) 影響單基因遺傳病分析的幾個問題,

26、根據(jù)基因突變的性質(zhì)，通常把與其所控制的相應(yīng)的表型分為顯性遺傳和隱性遺傳兩大類。理論上，兩者在群體中呈現(xiàn)出各自的分布規(guī)律，但某些突變基因性狀的遺傳存在著許多例外情況。,一、基因的多效性(pleiotropy),是指一個基因可以決定或影響多個性狀。*基因產(chǎn)物(蛋白質(zhì)或酶)直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝功能，即所謂的初級效應(yīng)。*在基因初級效應(yīng)的基礎(chǔ)上通過連鎖反應(yīng)引起的一系列次級效應(yīng)。例如半乳糖血癥。,TP63 gene ,

27、K193E(lys193Glu),C. 557A>G,例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障肝豆?fàn)詈俗冃裕焊螕p傷/神經(jīng)異常,,,,二、遺傳異質(zhì)性與相鄰基因綜合征,遺傳異質(zhì)性(genetic heterogeneity) 有些臨床癥狀相似的疾病，可有不同的遺傳基礎(chǔ)，稱之為遺傳異質(zhì)性。 先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。曾報道一對夫婦均為聾啞，但所生子女全部正常，說明這對夫婦的遺傳缺陷

28、不在同一位點上，他們的聾啞分別是由不同位點上的不同隱性基因引起的。,表現(xiàn)型模擬（phenocopy）,又稱擬表型： 由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似。 使用藥物（如鏈霉素）引起的聾啞，母親妊娠前3個月感染風(fēng)疹病毒影響胎兒內(nèi)耳正常發(fā)育，出生的先天性聾啞患兒。 基因型依然正常，不會遺傳給后代。,相鄰基因綜合征(contiguous gene syndrome),相鄰基因綜合

29、征：即染色體上的微小缺失，包括了2個或更多相鄰或緊密連鎖的基因座，其表型取決于所丟失物質(zhì)的數(shù)量。 例：Ⅰ型BPES綜合征（常染色體顯性遺傳性疾病，患者瞼裂狹小及家族性早發(fā)卵巢功能衰竭的原因可能為相鄰基因綜合征）。,三、遺傳早現(xiàn) （genetic anticipation）,有些遺傳病在世代傳遞過程中有發(fā)病年齡逐代提前和疾病癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。 20世紀(jì)90年代后，發(fā)現(xiàn)遺傳早現(xiàn)與不穩(wěn)定的DNA重復(fù)序列有關(guān)。 如：脆性X

30、染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。女性傳遞時，重復(fù)次數(shù)通常會增加，導(dǎo)致子代發(fā)病年齡超前和病情癥狀加劇的現(xiàn)象。而通過男性傳遞時，沒有這種現(xiàn)象。,例如：遺傳性小腦性運動共濟失調(diào)（Marie）綜合征,四、限性遺傳(sex-limited inheritance),常染色體致病基因的表達僅限于一種性別受累者。 如女性的子宮陰道積水癥(AR)，男性的前列腺癌等。,五、表觀遺傳學(xué) (epigen

31、etics),表觀遺傳學(xué)是研究表觀遺傳變異的遺傳學(xué)分支學(xué)科，它不符合孟德爾遺傳規(guī)律的核內(nèi)遺傳。DNA甲基化是其主要形式,可通過特定甲基化形式的拷貝而遺傳。有人定義為非孟德爾遺傳。,DNA甲基化（DNA methylation），基因組印記（genomic impriting），組蛋白修飾，母體效應(yīng)（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁顯性，休眠轉(zhuǎn)座子激活和RNA編輯（RNA editing）

32、等 。,即Lyon假說，女性兩條X染色體在胚胎發(fā)育早期就隨機失活了其中的一條，因此女性的兩條X染色體存在嵌合現(xiàn)象。,六、 X染色體失活(X inactivation),,,巴氏小體,等位基因A表達正常功能蛋白，等位基因a表達無功能蛋白或不表達任何蛋白，A所表達的蛋白足夠維持該蛋白在人體內(nèi)的正常功能。如白化病，一個正常酪氨酸酶基因所編碼的酪氨酸酶足夠維持人體黑色素生成。,七、顯性與隱性的功能基礎(chǔ),等位基因a表達正常功能蛋白，等位基因A

33、表達新蛋白，新蛋白阻礙正常蛋白行使其功能。,如P53基因為抑癌基因，編碼蛋白為四聚體，一個P53基因突變會產(chǎn)生異常蛋白，影響整個P53四聚體功能。顯性失活,等位基因a表達正常功能蛋白，等位基因A表達新蛋白，新蛋白具有新功能或者在不合適的時間行使其功能，掩蓋了正常蛋白的功能。如FGFR3為長骨生長的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，在成年后阻止骨骼生長，突變FGFR3基因表達蛋白功能亢進，掩蓋正常蛋白功能，患者兒童時期骨骼停止生長，導(dǎo)致軟骨發(fā)育不全癥和侏

34、儒癥。,顯性與隱性是以控制性狀能否在雜合子中表現(xiàn)出來加以區(qū)分，關(guān)系是相對的，有條件的。基因的顯性與隱性的判斷，可隨依據(jù)指標(biāo)不同而改變，單基因遺傳病的遺傳方式，通常是依據(jù)臨床表現(xiàn)來確定。,八、顯性與隱性的相對性,如鐮形紅細(xì)胞貧血癥從臨床角度看，HbsHbs嚴(yán)重貧血，HbAHbA正常，HbAHbs 無臨床癥狀，Hbs對HbA隱性從細(xì)胞角度看，HbAHbs 和HbsHbs細(xì)胞氧分壓低的情況下都成鐮刀狀，Hbs對HbA顯性從基因產(chǎn)物看

35、，雜合子血紅蛋白有兩種類型，HbA與Hbs各占一半，Hbs與HbA共顯性,測試題：1. 幼年性黑蒙性白癡是一種遺傳病，患者在6歲以后智力發(fā)育減退，視力受損導(dǎo)致失明，肌肉萎縮，最后常死于20歲前。這種患者可出現(xiàn)在父母均正常的家庭中，男女發(fā)病機會均等。現(xiàn)有一對25歲的表兄妹，表現(xiàn)正常，準(zhǔn)備結(jié)婚，雖然雙方父母正常，但雙方的同胞中均有人死于此病，所以前來咨詢。（1）雙方都是攜帶者的可能性有多大？（2）他們出生患兒的概率是多大？（3）通過

36、淋巴細(xì)胞空泡形成增多可以檢出攜帶者，如果他們均為攜帶者，婚后出生患兒的概率是多大？,2/3 ×2/3=4/9,4/9 ×1/4=1/9,1/4,2. 苯丙酮尿癥在我國人群中的發(fā)病率約為1/16900，一人患苯丙酮尿癥，這人如果和他的姑表妹結(jié)婚，所生子女中苯丙酮尿癥的發(fā)病風(fēng)險如何？此人若隨機婚配，所生子女中苯丙酮尿癥的發(fā)病風(fēng)險又如何？,表兄妹：1 ×1/8 ×1/2 = 1/16,隨機：1×

37、;1/65 ×1/2 =1/130,攜帶者頻率 = 2 × 1/16900 = 1/65,3. 從遺傳學(xué)角度解釋以下情況（1）雙親聾啞，后代正常；（2）雙親正常，后代聾??；（3）雙親聾啞，后代全部聾啞。,（1）遺傳的異質(zhì)性，子代每一對致病基因都未達到隱性純合。,（2）雙親均為聾啞病基因攜帶者，子代有1/4可能發(fā)病。,（3）雙親為同一位點隱性致病基因純合子患者。故子代全發(fā)病。,4. 人類的指關(guān)節(jié)僵直癥是

38、由一個顯性基因引起的，外顯率75%（1）如果雜合體患者與正常個體婚配，子女中患病的比例是多少？（2）雜合體患者之間婚配，子女為雜合子且患病的比例是多少？,（1）1/2 × 75% = 37.5%,（2）1/2 × 75% = 37.5%,小結(jié),掌握系譜及系譜分析法掌握常染色體顯性遺傳方式的概念、遺傳特征掌握常染色體隱性遺傳方式的概念、遺傳特征掌握親緣系數(shù)及常染色體隱性遺傳病發(fā)病風(fēng)險的計算掌握X、Y連鎖遺傳

39、病的概念及遺傳系譜特點掌握兩種單基因遺傳病伴隨遺傳的發(fā)病風(fēng)險估算掌握單基因遺傳幾個異常特性的概念,復(fù)習(xí)題,名詞解釋：單基因遺傳病，系譜分析法，先證者，不完全顯性，不規(guī)則顯性，表現(xiàn)度，外顯率，共顯性，延遲顯性，從性顯性，攜帶者簡答AD和AR的系譜特點，比較AD與AR系譜的共同特點。何為表現(xiàn)度？何為外顯率？請各舉一例以示兩者的區(qū)別。,復(fù)習(xí)題,名詞解釋：親緣系數(shù)、基因的多效性、遺傳異質(zhì)性、表現(xiàn)性模擬、相鄰基因綜合征、遺傳早現(xiàn)、限性遺傳