醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-單基因病

1、第五章 單基因病,醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物與遺傳學(xué)教研室,單基因?。╯ingle-gene disorder）：某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制。傳遞方式遵循孟德爾分離定律。分類：6種,第一節(jié) 系譜與系譜分析法,一、系譜（pedigree）：二、系譜分析法(pedigree analysis)：三、先證者(proband)：四、系譜中常見的符號：,系譜中常用的符號,第2節(jié) 常染色體顯性遺傳病,常染色體顯性（autosomal

2、dominance，AD）遺傳病:理論上AA、Aa的個(gè)體均可發(fā)病，但是一般患者為雜合子，基因型為Aa。分類：六種,一、完全顯性遺傳（complete dominance）,雜合子（Aa）的表現(xiàn)型與顯性純合子(AA)完全相同。例如：短指癥:第一個(gè)人類完全顯性遺傳的例證，表現(xiàn)為指（趾）骨短小或缺如?；蚨ㄎ挥?q35-q36，我國科學(xué)家賀林已克隆該基因。,常見的婚配方式： Bb×bb 因此，每次生育后代有1/2的可能性

3、患病,一個(gè)短指癥家系（基因定位于2q35-q36）,（一）完全顯性遺傳方式的系譜特點(diǎn):,男女發(fā)病機(jī)會相等患者的雙親之一是患者。患者的子女、患者的同胞有1/2的發(fā)病機(jī)會連續(xù)傳遞雙親無病時(shí)，子女一般不會發(fā)病（除非發(fā)生新的基因突變）,（二）常染色體完全顯性遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì),1.親代婚配類型：患者（Aa）×正常（aa） 子代類型：1/2患者(Aa) 1/2正常 (aa )2.親代婚配類型：患者（Aa）

4、×患者（Aa） 子代類型：1/4患者(AA) 1/2患者(Aa) 1/4正常（aa）,二、不完全顯性遺傳（incomplete dominance）,1.雜合子（Aa）的表現(xiàn)型介于顯性純合子（AA）和隱性純合子（aa）之間。2.雜合子中A和a的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。,例1：人類對苯硫脲（PTC）嘗味能力：,TT：嘗味

5、能力強(qiáng) Tt：嘗味能力較弱 tt：味盲者,圖5-4 PTC嘗味能力系譜,例2：軟骨發(fā)育不全,臨床表現(xiàn)：短肢侏儒、大頭、前額突出、馬鞍形鼻梁、脊柱弓形前突、臀部后突，下肢向內(nèi)側(cè)彎曲等基因定位：4p16.3,由于體形的原因，兩 個(gè)患者可能婚配 Aa×Aa ↓ AA Aa aa(夭亡) (雜合子患者) (正常人)病情

6、重 病情輕 正常,三、不規(guī)則顯性遺傳（irregular dominance）,定義：1.外顯率（penetrance）：一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表型的比例。,圖4-6 一個(gè)多指癥的系譜,Ⅰ 1 2 3 4,Ⅱ 1 2 3 4,2.表現(xiàn)度（expressivity）,是指具有一定

7、基因型的個(gè)體形成相應(yīng)表型的明顯程度。 例如：Marfan綜合征，15q15-q21.3 一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。,圖5-6 一個(gè)Marfan綜合征的系譜,,,3. 不規(guī)則顯性的原因:,環(huán)境因素遺傳背景 主基因---對表型有顯著效應(yīng)的基因，即控制單 基因性狀形成的基因 修飾

8、基因 ---某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無直接 影響，但它可以加強(qiáng)或減弱與該性狀有 關(guān)的主基因的作用。,四、共顯性（codominance）遺傳,定義：例如：人類ABO血型中的AB血型，MN血型中的MN血型等。ABO血型的基因型及表型,五、延遲顯性（delayed dominance）遺傳,定義：例1：遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Marie型） 基因定位于6p21-p25 雜合子在35-40

9、歲以后才逐漸發(fā)病且病情明顯進(jìn)展。,一個(gè)遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Marie型）患者的系譜,例2：Huntington 舞蹈?。?基因定位于4p16.3臨床表現(xiàn)：身體不自主動作和精神衰退發(fā)病機(jī)理：CAG三核苷酸的串聯(lián)重復(fù)序列增多，正常人重復(fù)9-34次，患者重復(fù)37-100次。,一個(gè)Huntington 舞蹈病患者系譜,六、從性顯性遺傳(sex-influenced dominant inheritance

10、),基因位于常染色體上雜合子（Aa）在不同的性別有不同的表達(dá)程度和方式，即顯示出男女分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。例如：早禿和血色素沉著癥,第3節(jié) 常染色體隱性遺傳病,定義: 雜合子 攜帶者（carrier）。常見的婚配方式：攜帶者之間婚配(Aa×Aa），后代有1/4的可能性發(fā)病，患者的表型正常的同胞有2/3的可能性為攜帶者。,,一、AR病的特點(diǎn),1.例如：白化?。?）病因：酪氨酸酶基因突變，定

11、位于：11q14-q21，缺乏酪氨酸酶，使得黑色素合成發(fā)生障礙。（2）臨床表現(xiàn)：皮膚、毛發(fā)呈白色。眼呈灰蘭色。畏光，眼球震顫。暴露皮膚易患皮膚癌。,圖5-9 AR遺傳的典型系譜,2. AR遺傳的系譜特點(diǎn)：,男女發(fā)病機(jī)會相等；系譜中往往是散發(fā)病例；病人的雙親一般不患病，但都是攜帶者，出生患者的可能性約占1/4，患兒的表型正常的同胞中有2/3的可能性為攜帶者；近親婚配可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。,二、AR遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問題,(一)

12、確認(rèn)偏倚與校正： (1)臨床上對患者同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)常比預(yù)期的1/4高。由于只出生正常后代的雜合子常常被漏檢，稱為不完全確認(rèn)。(2)校正方法：（Weinberg先證者法） 具體方法見P56,（二）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚,1.親緣系數(shù)(coefficient of relationship)：具有共同祖先的兩個(gè)人在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。一級親屬（1/2）：一個(gè)人的父母、子女、同胞。二級親屬（1/4）：一個(gè)人的（外）祖

13、父（母）、孫子 （女）、父母的同胞和同胞的子女。三級親屬（1/8）：曾祖父（母）、曾孫子（女）、 堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹等。2.近親結(jié)婚(consanguineous marriage)：3-4代內(nèi)具有共同祖先的兩個(gè)個(gè)體之間的婚配。,3. 近親結(jié)婚提高AR發(fā)病率舉例：,攜帶者與表兄妹結(jié)婚： 1×1/8×1/4=1/32攜帶者與群體中無親緣關(guān)系的人婚配

14、，假設(shè)人群中該致病基因的攜帶者概率為1/100： 1×1/100×1/4=1/400,,,,,,,三、AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),1.家族中無患者時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) 假設(shè)群體中某種遺傳病的發(fā)病率為10-4，隱性致病基因頻率為q2=10-4 ，q=0.01， 攜帶者2pq=1/50 故隨機(jī)婚配子女發(fā)病概率： 1/50×1/50×1/4=1/10000

15、 表兄妹之間近親婚配子女發(fā)病概率： 1/50×1/8×1/4=1/1600,2.家族中有患者時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),先天聾啞家族系譜,（1）假設(shè)該病群體發(fā)病率是1/10000,問Ⅲ5 和Ⅲ6婚后生育患兒的概率是多少？（2） Ⅲ5與群體中無親緣關(guān)系的人婚配生育患兒的概率是多少？,3. 需要說明的是，越罕見的隱性遺傳病，近親婚配相對危險(xiǎn)率越高。例如：假設(shè)某種AR遺傳病發(fā)病率為10-6， 隨機(jī)婚配子

16、代發(fā)病概率： 1/500×1/500×1/4=1/1000,000 表兄妹婚配子代發(fā)病概率： 1/500×1/8×1/4=1/16,000 近親婚配比隨機(jī)婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高了62.5倍。（當(dāng)發(fā)病率為10-4時(shí)，近親婚配比隨機(jī)婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高了6.25倍）,第4節(jié) 性連鎖遺傳病,1.定義：控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體(X或Y染色體)上，這些性狀或疾病的

17、傳遞常與性別有關(guān)。2.包括X連鎖顯性遺傳病﹑X連鎖隱性遺傳病和Y連鎖遺傳病。,一、X-連鎖顯性（X-linked dominant， XD）遺傳病,定義:半合子（hemizygote）：交叉遺傳（criss-cross inheritance）: 以上兩個(gè)特點(diǎn)決定了X連鎖遺傳病在男女發(fā)病率和遺傳上與常染色體的不同特點(diǎn)。,XD不同的婚配方式：,女性患者多為雜合子。XRXr×XrY→女兒和兒子各有1/2為患者。

18、XrXr×XRY →女兒均患病， 兒子均正常。,XD系譜：,一例抗維生素D佝僂病系譜,XD系譜特點(diǎn)：,人群中女性患者多于男性，女性病情較輕?；颊叩碾p親之一是患者。男性患者的女兒都是患者，兒子都正常。女性患者的子女患病率均為1/2連續(xù)傳遞,二、X-連鎖隱性（X-linked recessive，XR）遺傳病,紅綠色盲（XR）常見的婚配類型和子代類型：XBXB×XbY→后代表型均正常，

19、但女兒均為攜帶者XBXb×XBY →女兒表型均正常，1/2為攜帶者 兒子1/2正常，1/2紅綠色盲XBXb×XbY→女兒1/2為攜帶者， 1/2為紅綠色盲 兒子1/2正常，1/2紅綠色盲,（一）XR系譜特點(diǎn)：,男性發(fā)病的可能性大大高于女性，系譜中往往只有男性患者。雙親無病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為

20、攜帶者。男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者（即女性攜帶、男性患病的交叉遺傳現(xiàn)象）。女性患者的父親一定是患者，表型正常的母親是攜帶者。,血友病 A（hemophilia A）,由于凝血因子Ⅷ缺乏造成的出血性疾病基因定位：Xq28男性發(fā)病率：1/10000～1/5000大約1/3的患者為新的突變產(chǎn)生,血友病關(guān)節(jié)改變,血友病A系譜,五、Y-連鎖遺傳病（Y-linked 遺傳?。?Y連鎖遺傳特點(diǎn)：全男

21、性遺傳外耳道多毛癥：是一種只在男性個(gè)體間縱向傳遞的Y連鎖遺傳性狀。,Y連鎖遺傳-多毛耳性狀只在男性表現(xiàn),多毛耳,第6節(jié) 影響單基因遺傳病分析的幾個(gè)問題,一、基因的多效性（pleiotropy） 一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。原理涉及基因的初始效應(yīng)和次級效應(yīng)。 如：半乳糖血癥,,半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶↓,半乳糖代謝途徑及發(fā)病機(jī)制,缺乏導(dǎo)致Ⅰ型×,缺乏導(dǎo)致Ⅱ型×,半乳糖→半乳糖-1-磷酸,半乳

22、糖激酶↓,→2-磷酸尿苷半乳糖,↓在中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成腦苷酯,Ⅰ型半乳糖血癥是半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏（基因定位于9q13)：（1）血中半乳糖含量升高，使血中葡萄糖釋放減少，造成低血糖；（2）半乳糖在醛糖還原酶的作用下生成半乳糖醇，后者改變晶體滲透壓，使水分進(jìn)入，形成白內(nèi)障；（3）半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎等處累積引起智力低下、肝硬化等。,二、遺傳異質(zhì)性（genetic heterogeneity） 一個(gè)性狀可

23、以由多個(gè)不同的基因控制。 例如：1. 半乳糖血癥：Ⅰ型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏 （9q13）Ⅱ型：半乳糖激酶缺乏（17q21-q25 ） 2. 先天性聾啞,先天性聾啞有AD、AR、XR等遺傳方式，大多是AR。屬于AR遺傳的先天聾啞分Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型有35個(gè)基因座，Ⅱ型有6個(gè)基因座。每個(gè)基因座位的純合都會造成先天聾啞的發(fā)生。,Ⅰ

24、 1 2 3 4,Ⅱ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,Ⅲ 1 2 3 4 5 6,一例先天性聾啞人

25、婚姻后代的發(fā)病情況,以AR遺傳為例：,,三、遺傳早現(xiàn)（genetic anticipation）,定義:某些遺傳病在世代傳遞的過程中出現(xiàn)發(fā)病年齡逐漸提前和病情逐代加重的現(xiàn)象。如肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、 Huntington舞蹈病、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等。多數(shù)病因?yàn)椴环€(wěn)定三核苷酸重復(fù)次數(shù)增多。,Huntington 舞蹈病系譜（基因位于4p16 ）,四、限性遺傳與從性遺傳,限性遺傳（sex-limited inheritance）:基因位于

26、常染色體上在一種性別中表達(dá)，在另一種性別中完全不表達(dá) 如女性子宮陰道積水癥，男性尿道下裂、前列腺癌等。,五、表觀遺傳學(xué)(epigenetics),定義：指在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可逆的、可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。主要形式：DNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印記、 RNA干擾、基因沉默等特點(diǎn)：（1）可遺傳，但是不符合孟德爾遺傳規(guī)律 （2）可逆性的基因

27、表達(dá)調(diào)節(jié) （3）沒有DNA序列的變化,60,表觀遺傳學(xué)(epigenetics),相同的基因型,不同的表現(xiàn)型,60,第7節(jié) 單基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)（P226）,一、親代基因型確定時(shí)后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)AD遺傳?。?雙親之一患有AD病，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)： Aa×aa：完全外顯：1/2 不完全外顯：1/2×外顯率AR遺傳病：XR遺傳?。篨

28、D遺傳?。?二、親代的基因型可以做概率估計(jì)時(shí)后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì),例1: 血友病 A（XR）家系：,Ⅲ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：1/2×1/2=1/4,例2: 一例白化?。ˋR）家系:,2/3×1/4×1/4=1/24,1/2×1/8×1/4=1/64,三、用Bayes法計(jì)算發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),適用條件：對某個(gè)個(gè)體基因型只能根據(jù)孟德爾定律做概率推定，同時(shí)有：已出生正常子女?dāng)?shù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、個(gè)體發(fā)病年齡、疾病的

29、外顯率等。計(jì)算時(shí)要做四種概率的推算。概率: 指某一隨機(jī)事件發(fā)生的可能性：0-1之間。,1. 前概率（prior probability）,根據(jù)孟德爾分離定律推算某成員具有某基因型的概率。例如：AD病患者子女為雜合子Aa患者的概率為1/2，即前概率。 2. 條件概率（conditional probability）在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實(shí)際情況的概率。例如：AD病患者與正常人婚配生出一個(gè)正常子女的概率為1/2，生出兩個(gè)正常子女的概

30、率為 （1/2）2 =1/4 這就是條件概率。,3.聯(lián)合概率（joint probability）,將某一情況的前概率和條件概率相乘，乘積為聯(lián)合概率。即某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率（前概率與條件概率乘積）。4.后概率（posterior probability）即聯(lián)合概率的相對概率，考慮了實(shí)際情況的條件概率后計(jì)算出的最終概率。,AD遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),一例Huntington

31、舞蹈病系譜,Huntington舞蹈病雜合子患者在40歲時(shí)外顯率為70%，20歲時(shí)為10%計(jì)算系譜中Ⅲ1的發(fā)病概率。,Ⅱ1為Aa Ⅱ1為aa 前概率 ½ ½ 條件概率 1-70%=3/10 1聯(lián)合概率 ½ ×3/10=3/20 1&

32、#215;1/2=1/2后概率 3/20/(3/20+1/2)=3/13 10/13因此， 考慮了Ⅱ1目前表型正常，為Aa的概率為3/13,Ⅲ1為Aa Ⅲ1為aa前概率 ½ ×3/13=3/26 23/26條件概率 1-10%=9/10 1聯(lián)合概率 27/260 2

33、3/26后概率 27/257 230/257按Bayes法計(jì)算發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：27/257=10.5%。隨著Ⅱ1和Ⅲ1年齡增長仍不發(fā)病， Ⅲ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也越來越小。 在該家系中，按照遺傳規(guī)律計(jì)算， Ⅲ1的發(fā)病概率為1/4，,AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì),一例Hurler(AR)綜合征的系譜,Ⅲ1和Ⅲ2同時(shí)為攜帶者 不同時(shí)為攜帶者前概率 1/6×1/6=1/

34、36 35/36條件概率 3/4 1聯(lián)合概率 3/144 35/36后概率 3/143 140/143所以Ⅲ1和Ⅲ2再生一個(gè)孩子患病的可能性是 3/143×1/4=3/572=0.52%遺傳規(guī)律

35、：1/6×1/6×1/4=1/144=0.69%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ⅠⅡⅢ,1 2,1 2 3 4 5,1 2 3 4 5 6,,一例甲型血友病的系譜,XR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì),,,,,1,？,上述家系中Ⅱ4是攜帶者的概率的計(jì)算,概率

36、 Ⅱ4基因型為XHXh Ⅱ4基因型為XHXH前概率 1/2 1/2條件概率 （1/2）4=1/16 1 聯(lián)合概率 1/2×1/16=1/32 1/2×1=16/32后概率 1/17