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文檔簡介
1、第 五 章,單基因疾病的遺傳Monogenic Inheritance,孟德爾分析的關鍵性名詞概念:,基因1、基因(gene) 2、基因座(locus)3、等位基因 (alleles) 4、顯性基因(dominant gene )5、隱性基因(recessive gene)6、基因型(genotype)7、表型(phenotype) 8、純合體(homozygote)9、雜合體(he
2、terozygote),單基因遺傳病,某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制,它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。,單基因遺傳病概念,系譜與系譜分析法,系譜 是從先證者入手,追溯調查其所有家族成員(直系親屬和旁系親屬)的數目、親屬關系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料,并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。,系譜與系譜分析法,先證者(proband) 是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。,系譜與
3、系譜分析法,單基因遺傳病分類,①常染色體遺傳 常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳 ②X伴性遺傳 X伴性顯性遺傳 X連鎖隱性遺傳 ③Y連鎖遺傳,單基因遺傳病,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體顯性遺傳典型系譜,常染色體完全顯性遺傳的特征,①由于致病基因位于常染色體上,因而致病基因的遺傳與性別無關,即男女患病的機會均等
4、②患者的雙親中必有一個為患者,但絕大多數為雜合子,患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者;③系譜中可見本病的連續(xù)傳遞,即通常連續(xù)幾代都可以看到患者;④雙親無病時,子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變)。,常染色體顯性遺傳病的遺傳,染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,常染色體顯性遺傳病的遺傳,成骨不全,常染色體顯性遺傳病的遺傳,Huntington舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥,常于30-40歲發(fā)病,患者有大腦基底質神經節(jié)變性,主要損
5、害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉,該區(qū)域?-氨基丁酸(GABA)(抑制性遞質)含量降低60%→神經系統(tǒng)處于過度興奮狀態(tài)→臨床上表現為舞蹈樣運動等過度興奮癥狀。解釋學說:三核苷酸重復的擴增導致復制不穩(wěn)定,,Huntington舞蹈癥,短指癥,常染色體顯性遺傳病的遺傳,短指癥系譜,,,軟骨發(fā)育不全癥,常染色體隱性遺傳典型系譜,,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體完全隱性遺傳的特征,①由于基因位于常染色體上,所以它的發(fā)生與性別無關,男女發(fā)病機
6、會相等;②系譜中患者的分布往往是散發(fā)的,通常看不到連續(xù)傳遞現象,有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者;③患者的雙親表型往往正常,但都是致病基因的攜帶者,此時出生患兒的可能性約占1/4,患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者;④近親婚配時,子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先,往往具有某種共同的基因。,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,常染色體顯性遺傳
7、病的遺傳,嬰兒黑朦性癡呆,常染色體顯性遺傳病的遺傳,1.為什么小家庭中AR病的同胞發(fā)病比例偏高(>1/4)?一對夫婦(都是攜帶者Aa)→只生一個孩子 →子女100%正?;?00%發(fā)病。* 一對夫婦(都是攜帶者Aa)→共生兩個孩子→分析兩個孩子都無病概率為3/4 ? 3/4=9/16; *兩個孩子中一個患病的概率為(1/4 ?3/4)+(3/4 ?1/4)=6/16;兩個孩子都患病為1/4 ?1/4=1/16, *共生兩
8、個孩子的家庭中,子女患病的比例是7/16,接近于1/2。在計算AR病的發(fā)病比例時需要用一定方法校正。常用方法是Weinberg先征者法,校正公式為: C=∑a(r-1)/∑a(s-1),常染色體隱性遺傳病分析時應注意的問題,2、近親婚配情況下,子女中AR發(fā)病風險增高?近親婚配:指3-4代內有共同祖先的個體之間的婚配親緣系數:指兩個血緣親屬攜帶相同等位基因的概率,用通式表示:r=(1/2)n 一級親屬:1/2 親子、同胞
9、二級親屬:1/4 祖孫、外祖孫、叔伯姑-侄、舅姨-外甥三級親屬:1/8 堂表兄妹,常染色體隱性遺傳病分析時應注意的問題,致病基因(a)頻率為0.01即q=0.01攜帶者(Aa)頻率2pq=0.02=1/50隨機婚配: 1/50 ?1/50 ?1/4=1/10000攜帶者隨機婚配: 1 ?1/50 ?1/4=1/200攜帶者表親婚配: 1 ? 1/8 ?1/4=1/32 隨機個體表親婚配:
10、 1/50 ?1/8 ?1/4=1/1600 對比之下,表親婚配比隨機婚配所生AR病患兒的風險要高6.25倍,近親婚配中AR病發(fā)病風險的計算,計算如圖Ⅲ1 ×Ⅲ2結婚所生子女的發(fā)病風險?,(1/3 ×1/3 ×1/4=1/36),計算Ⅲ2 ×Ⅲ3結婚所生子女的發(fā)病風險?,(2/3 ×1/4 ×1/4=1/24),近親婚配中AR病發(fā)病風險的計算,計算Ⅲ3
11、215;Ⅲ4結婚所生子女的發(fā)病風險?,(1/2×1/8 ×1/4=1/64),近親婚配中AR病發(fā)病風險的計算,計算Ⅲ1 ×Ⅲ2結婚所生子女的發(fā)病風險?,(1/4 ×1/4×1/4=1/64),近親婚配中AR病發(fā)病風險的計算,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,X連鎖顯性遺傳病典型系譜,X連鎖顯性遺傳特點,①人群中女性患者比男性患者約多一倍,前者病情常較輕;②患者的雙親中必有一名是該病患者;③男性
12、患者的女兒全部都為患者,兒子全部正常④女性患者(雜合子)的子女中各有50%的可能性是該病的患者;⑤系譜中??煽吹竭B續(xù)傳遞現象,這點與常染色體顯性遺傳一致。,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,X連鎖顯性遺傳病婚配圖解,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,色素失調,X連鎖顯性遺傳病,抗維生素D佝僂病,抗維生素D佝僂病,X連鎖顯性遺傳病,抗維生素D佝僂病,,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜,X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點,①人群中男性患者遠較
13、女性患者多,系譜中往往只有男性患者;②雙親無病時,兒子可能發(fā)病,女兒則不會發(fā)病;兒子如果發(fā)病,母親肯定是一個攜帶者,女兒也有1/2的可能性為攜帶者;③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者;④如果女性是一患者,其父親一定也是患者,母親一定是攜帶者。,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,血友病,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,魚鱗病,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,DMD患兒從
14、臥位到站位的Gower征,Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,Y連鎖遺傳病的遺傳特點,具有Y連鎖基因者均為男性,這些基因將隨Y染色體進行傳遞,父轉子、子傳孫,因此稱為全男性遺傳。,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,外耳道多毛,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,影響單基因遺傳病分析的因素,表現度外顯率擬表型基因的多效性遺傳異質性遺傳早現從性遺傳限性遺傳,遺傳印記延遲顯性 X染色體失活不完全顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺
15、傳同一基因可產生顯性或隱性突變,不完全顯性遺傳,不完全顯性或半顯性—雜合子(Aa)患者在表型上介于純合子(AA)患者與純合子(aa)正常人之間。例如:軟骨發(fā)育不全(圖4-4)、鐮刀形細胞貧血、家族性高膽固醇血癥(FH)或Ⅱa型高脂血癥(圖4-5),共顯性遺傳,概念:雜合子(Aa)可以分別表達其基因產物,形成相應表型,沒有顯隱性關系。例1:MN血型:定位于4q28~q31例2、ABO血型:復等位基因—指一對基因座位上在群體中有兩
16、個以上的等位基因。ABO血型基因型的書寫。法醫(yī)學利用雙親和子女之間ABO血型的遺傳關系進行親權鑒定。,,不規(guī)則顯性遺傳,指雜合子(Aa)的顯性基因A由于某種原因而不表現相應的形狀,在系譜中可以出現隔代遺傳;主要由于遺傳背景或修飾基因的 作用。(圖4-9 多指系譜),,,,外顯率,外顯率:指在一個群體中有致病基因的個體中,表現出相應病理表型人數的百分率。1)完全外顯:外顯率100%2)不完全外顯:外顯率較高70~80%,外顯率
17、低20~30%。,表現度,表現度指一種致病基因的表達程度(輕度、中度和重度)。例1:Marfan綜合征(馬凡綜合征)(圖4-10)患者主要受累器官為骨骼、眼和心血管系統(tǒng)。病變機制是原纖蛋白異常。例2:成骨不全癥Ⅰ型(圖4-11)臨床主要特征為骨脆性、蘭色鞏膜、耳聾。分為三種類型(胎兒型、嬰兒型、少年型),成骨發(fā)育不全癥,延遲顯性,雜合子(Aa)早年時致病基因并不表達,到達一定年齡以后才表達發(fā)病。例1:Huntington舞
18、蹈癥或遺傳性舞蹈癥(圖4-12)常于30-40歲發(fā)病,患者有大腦基底質神經節(jié)變性,主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉,該區(qū)域?-氨基丁酸(GABA)(抑制性遞質)含量降低60%→神經系統(tǒng)處于過度興奮狀態(tài)→臨床上表現為舞蹈樣運動等過度興奮癥狀。解釋學說:三核苷酸重復的擴增導致復制不穩(wěn)定,,基因的多效性,一個基因可以決定或影響多個性狀。原因: 初級效應:基因產物直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝功能。 次級效應:
19、在基因初級效應的基礎上通過連鎖反應引起的一系列效應。,遺傳異質性,一種性狀可以由多個不同的基因控制是指幾種不同的基因分別作用于同一器官的發(fā)育過程,產生相似的表型效應。先天性聾?。旱湫偷倪z傳異質性病例。有35個不同的基因座位資料統(tǒng)計:70%AR、8~10%AD、1.5%XR還有20%環(huán)境因素。,遺傳早現,一些遺傳病在連續(xù)幾代的遺傳中,發(fā)病年齡提前而且病情嚴重程度增加。,遺傳印記,一對等位基因由于其來源不同,而表現出功能上的差異。,
20、從性遺傳,位于常染色體上的基因,由于特別的差異而顯示出男女性分配比例上的差異或基因表達程度上的差異。,限性遺傳,位于常染色體上的基因,由于表達性別限制,只在一種性別表現,而在另一種性別則完全不能表現。,X染色體失活,顯示雜合子,擬表型,由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產生的表型相同或相似。如風疹病毒等環(huán)境因素對發(fā)育中的胚胎細胞的損傷類似于基因突變的作用,使表型發(fā)生同樣的改變。,同一基因可產生顯性或隱性突變,同一基因的
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