腎素血管緊張素系統(tǒng)藥物

1、第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物,,23 腎素－血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥理 一、 腎素－血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及意義（了解） 二、 腎素－血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷藥 1、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） ① 共性（掌握） ② 常用的ACEI（熟悉） 2、 AT1-R阻斷劑 ① 作用特點及應(yīng)用（掌握） ② ACEI與AT1-R阻斷劑合用（熟悉） ③ 常用藥（熟

2、悉） 3、 醛固酮-R阻斷劑（見利尿劑）,參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié): 交感NS NA,AD體液調(diào)節(jié): RAAS BK-PGS ET NO AVP EDRF

3、 ANP,,,,,,改變外周阻力,改變外 周阻力,改變腎功能,改變心血管結(jié)構(gòu),1.直接收縮血管，增加外周阻力，升高血壓。正性肌力和正性頻率作用. 2.增強(qiáng)外周 NA能神經(jīng)遞質(zhì)的作用A 增加NA的釋放

4、B 減少NA的再攝取C 增加血管的反應(yīng)性3.促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺4.易化交感神經(jīng)的沖動傳遞,1.增加Na＋在近曲小管再吸收2.促進(jìn)醛固酮釋放，增加水鈉潴留，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化3.改變腎血流動力學(xué)：A 直接收縮腎血管，增加腎小球毛細(xì)血管壓力B 增強(qiáng)腎NA能神經(jīng)遞質(zhì)的作用.增加腎小球血管間質(zhì)細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)生成C 增強(qiáng)腎交感張力。,1.非血流動力學(xué)中介的作用：A增加原癌基因的表達(dá)，B增加生長因子的表達(dá)和釋放

5、，C增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，2.血流動力學(xué)中介的作用：A增加心臟后負(fù)荷B增加血管壁的張力, 降低其順應(yīng)性,Ang II 的主要作用及其機(jī)制,快速升壓反應(yīng),慢升壓反應(yīng),心血管肥厚與重構(gòu),,意義:1、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常的生理功能，早期可代償,后期 失代償。2、在高血壓、心肌肥大、CHF等病理過程中，RAAS亢 進(jìn)，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血 管的順應(yīng)性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液

6、因素。,作用于RAS的藥物,1. ACE 抑制藥2. AT1受體阻斷藥,,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACE Inhibitors),Captopril Enalapril Ramipril,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI),卡托普利是人類研制成功的第一個血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，由中美上

7、海施貴寶制藥公司生產(chǎn)，1981年正式應(yīng)用于臨床，至今已有20年的歷史，在心血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了顯著的作用。目前卡托普利已在全世界80多個國家得到廣泛使用?，F(xiàn)已批準(zhǔn)上市的ACEI至少有17種，它們有共同的藥理作用，目前已成為治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類（了解）⒈ ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系　 ACEI與ACE的Zn2+結(jié)合，抑制其活性。 現(xiàn)有藥物與Zn2

8、+ 結(jié)合的基團(tuán)有三類： ⑴ 巰基（－SH）結(jié)合：如卡托普利 ⑵ 羧基（－COOH）結(jié)合：如依那普利等 ⑶ 磷酸基（－POO）結(jié)合：如福辛普利 ▲ 藥物與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點”數(shù)目決定藥物 作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時間。 ▲ 含羧基的ACEI作用強(qiáng)、持久。,⒉ 活性藥與前藥：與Zn2+結(jié)合的必須是－SH 、－POO － COOH，有些藥（依那普利、

9、福辛 普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才 能起效。,卡托普利與ACE的活性部位結(jié)合示意圖,ACE,Ang I,bradykinin,,ACE inhibitor,Ang II,,direct vasoconstrictor effect,,stimulation of aldosterone secretion,,Inactive peptide,,PGI2,NO,

10、,,Prevent cells from growing and proliferation,,promote,promote,Receptor B2,,,,AT1,,,Mechanisms of ACE inhibitor,二、藥理作用 應(yīng)用 醛固酮減少 血管擴(kuò)張 NA，CA減少

11、阻止心血管病理性重構(gòu) 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用) 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用 胰島素增敏作用,高血壓,CHF及心肌梗死,糖尿病腎病及其它腎病,血壓,,緩激肽 堆積,減少AngⅡ 生成,,,,,,,心、血管保護(hù)作用,,,,,,,三、不良反應(yīng)：輕微。 ⒈ 首劑

12、低血壓（3%）：PO吸收快，F(xiàn)高，宜小量開始。 ⒉ 腎功能損傷：對腎動脈阻塞/腎動脈硬化造成的雙側(cè)腎病， 用后會加重腎功能損傷，由于影響AngⅡ?qū)Τ?球小動脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導(dǎo)致 濾過率與腎功能降低 。 ⒊ 咳嗽（5-2

13、0%）：無痰干咳，是被迫停藥的主要原因，可 能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚有關(guān)，吸入色甘酸 二鈉可緩解， 依那普利,賴諾普利>卡托普利>福辛普利。 ⒋ 血管神經(jīng)性水腫：用藥1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻

14、 部與緩激肽增多有關(guān)。 5.低血糖： 特別是卡托普利增強(qiáng)對胰島素的敏感性。醛固酮減少 ⒍ 高血鉀: AngII減少，引起醛固酮減少，有個體差異，在 腎功能障礙及同時服保鉀利尿劑者更多見。 ⒎ 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性ACEI可經(jīng)乳汁分泌。 ⒏ 含巰基的卡托普利導(dǎo)致

15、味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等,,,AngⅡ減少,緩激肽增多,,,,卡托普利（captopril): 第一個用于臨床的ACEI1、PO吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，藥后1h達(dá)峰值，降壓效果與RAAS的狀 態(tài)有關(guān)，腎素水平高的/低鹽飲食/服利尿藥者，降壓 持續(xù)8-12h；可清除自由基，保護(hù)缺血心肌。3、可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批 準(zhǔn)唯一用于

16、此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。,依那普利（enalapril): 1、 口服易吸收，不受食物影響。 2、 在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后4-6h達(dá)峰值）， 維 持時間長（24h），作用強(qiáng)（ACE抑制作用是卡托 普利10倍)。3、 可用于高血壓、CHF 。4、 毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含-SH， 味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等少見。,賴諾普利（lisinopril)

17、: 1、口服吸收30%，不受食物影響。 2、含-COOH，可直接起效，作用及維持時間比依那 普利稍強(qiáng)。 3、應(yīng)用及不良反應(yīng)同依那普利。,福辛普利（fosinopril): 1、口服吸收36%，屬前藥，需轉(zhuǎn)化起效。 2、親脂性高，對心腦作用強(qiáng)而持久，對腎作用弱而短 3、經(jīng)肝腎雙通道排泄，在肝/腎功能減退者，不需減 量，較少引起蓄積中毒。 4、應(yīng)用及不良反應(yīng)同依那普利。,,血

18、管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥，作用更為專一。代表藥物：氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。［特點及應(yīng)用］1、直接阻斷AngII 與受體的結(jié)合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全（2）拮抗AngII的促生長作用（3）反饋性腎素增加，激活A(yù)T2受體，進(jìn)而激活緩激 肽-NO途徑，舒張血管，降低血壓。2、用途似ACEI。3、不產(chǎn)生咳嗽，無胰島素增敏作用。,,AT1受體拮抗藥與ACEI

19、比較及合用問題：1、AT1受體拮抗藥不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽增多（ 不引起的咳嗽，無胰島素增敏作用和降低血漿纖維 蛋白原的作用）。 在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受體拮抗藥。2、拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全。3、但缺乏對心血管保護(hù)作用。 　 ACEI作用特點剛好相反，兩藥合用療效相加，不良 反應(yīng)未見增加，有一定使用前景。,,,氯沙坦（losartan)

20、1、PO吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比 氯沙坦強(qiáng)10-40倍。2、高度選擇性阻斷AT1受體，對腎血流影響同ACEI， 對高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護(hù)作用；促進(jìn) 尿酸排泄，對合用利尿藥者有利；長期用能逆轉(zhuǎn)左室 肥厚和血管增生。3、可用于高血壓、CHF。4、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用， 對血脂及血糖影響小。,AngII（血漿；組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌

21、AngII）促生長作用：　1、 直接促生長作用：增加胞內(nèi)DNA及RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi) 蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致心肌肥厚?！?、 快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表 達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。 血漿 AngII

22、組織　 AT1-R（心、血管） 磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（PTK） 絲裂原激活的蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活 核蛋白磷酸化 胞內(nèi)Ca

23、2+ RNA多聚酶II磷酸化 c-myc、c-fos激活 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要基因

24、 促進(jìn)細(xì)胞生長,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,⑶保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗AS作用 ① 逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰、AS引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，恢復(fù) 內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用。 ② 含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂質(zhì)過氧化作 用，產(chǎn)生抗AS作用，,,高血壓: 降壓的一線藥.▲對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病的高血壓首選?！p中度高血壓(單用),合

25、用利尿藥增效,比單純加 量更有效.▲重癥/頑固性高血壓，合用利尿藥/β-R阻斷劑。 長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受 性，停藥不反跳。,,,充血性心衰及心肌梗死：阻斷心衰患者RAAS亢進(jìn)的惡性循環(huán)，在降低病死率，提高生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強(qiáng)心藥好，為近代治療心衰的一大進(jìn)步。有抗心肌缺血及心肌保護(hù)作用，能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能改善血流動力學(xué)和器官灌流。,循環(huán)和局部組織中的ACE,Ang I,An

26、g II,,血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高,,腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留,,促進(jìn),食糜酶(chymases),AT1,,促進(jìn),Ang I,Ang II,,,AT1拮抗藥治療心衰的作用機(jī)制,,拮抗藥,,,糖尿病腎病及其它腎病：有舒張腎出球小動脈+緩激肽作用，使囊內(nèi)壓降低 ▲ 對糖尿病腎病有改善；▲ 對由高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎（多 囊腎除外)等引起的腎功能障礙有一定療效, 能減輕蛋白尿；

27、▲ 對腎動脈阻塞/腎動脈硬化造成的雙側(cè)腎病， 用后會加重腎功能損傷。,。,AT1受體阻斷藥 ACE抑制藥 AT1受體 與Ang II競爭與受體的結(jié)合 無影響 ACE 無影響 直接抑制 血漿腎素水平 增加 增加