磷結(jié)合劑作用機(jī)制與循證證據(jù)

1、磷結(jié)合劑作用機(jī)制與循證證據(jù),SACN.SEC.15.08.1539,內(nèi)容概覽,,磷結(jié)合劑是CKD患者降磷的選擇不同磷結(jié)合劑的作用機(jī)制不同司維拉姆獨(dú)特的作用機(jī)制給患者帶來(lái)獲益,正常人體內(nèi)磷的攝入與清除維持著平衡,Anthony A. Portale, et al. Pediatric Nephrology. 2009;pp231-265.,磷在腎小球被濾過(guò)后，絕大多數(shù)會(huì)在腎小管被重吸收。在磷平衡的人群中，腎臟排磷量與腸道磷凈吸收量相等

2、,腸道吸收的磷可進(jìn)入細(xì)胞外液，細(xì)胞外液磷庫(kù)與骨/軟組織的磷庫(kù)維持平衡,K／DOQI 2003指南建議的CKD患者鈣磷代謝控制目標(biāo)：,(1)血校正鈣：CKD 3-4期：2．25～2．75 mmol／L；CKD 5～5D期：2．10～2．37 mmol／L。(2)血磷：CKD 3-4期：0．87～1．48mmol/L；CKD 5～5D期：1．13～1．78 mmol／L。鈣磷乘積：CKD 3～5D期：<55 mga／d1

3、2。(3)PTH：CKD 3期：35～70 ng／L：CKD 4期：70-110 ng／L；CKD 5～5D期：150-300 ng／L。,和骨代謝控制目標(biāo)：(1)血校正鈣：CKD 3—5D期：2．13～2．5 mmol／L。(2)血磷：CKD3～5D期：O．81—1．45 mmol／L。(3)PTH：CKD 3-5期：適當(dāng)?shù)姆秶幻鞔_；CKD 5D期：正常上限的2-9倍范圍。,KDIGO 2009指南建議的CKD患者

4、礦物質(zhì),,2011 年公布的全球多中心的透析預(yù)后與實(shí)踐研究( DOPPS) 數(shù)據(jù)顯示：我國(guó)透析患者中血磷＞ 1. 78 mmol /L 的比例達(dá)59%， iPTH ＞ 600 pg /ml 的比例達(dá)到23%。而這些數(shù)據(jù)均來(lái)于北京、上海和廣州我國(guó)相對(duì)較發(fā)達(dá)的地區(qū)，其他一些地區(qū)的數(shù)據(jù)可能更不樂(lè)觀。,上海交大附屬仁濟(jì)醫(yī)院腎臟科（2011年資料）,合肥市濱湖醫(yī)院血液透析患者情況調(diào)查(2015.2-2015.4),合肥市濱湖醫(yī)院血液

5、透析患者情況調(diào)查 (2015.2-2015.4),血磷每升高1mg/dL，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加26%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加50%,一項(xiàng)單中心前瞻性縱向研究評(píng)估血磷水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。研究納入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（腎小球?yàn)V過(guò)率<60 ml/min/1.73 m2），分別依據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）劃分的血磷水平（四分位）、依據(jù)12個(gè)月平均血磷水平劃分的血磷水平（四分位）以及指南推薦的基線血磷范圍

6、進(jìn)行生存分析。結(jié)果顯示，血磷水平每升高1mg/dL，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)上升50%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)上升26%。,Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.National Kidne

7、y F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.中華腎臟病學(xué)會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo). 2013.,指南推薦通過(guò)3D原則進(jìn)行綜合磷管理,Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.,一項(xiàng)隊(duì)列研究探索維持性透析患者飲食蛋白攝入與生存率的獨(dú)立相關(guān)性。研究共納入53933例維持性血液透析患者，隨

8、訪2年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著蛋白攝入的增加而降低nPNA（nPCR）達(dá)到1.4g/kg/d時(shí)，生存率最好,體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)即標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮計(jì)算所得，是反映營(yíng)養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標(biāo)。,飲食：通過(guò)降低蛋白攝入限磷可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn),,限制蛋白攝入可能抵消降磷帶來(lái)的獲益,蛋白攝入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然較高,Shinaberger CS,

9、 et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.,一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入30075維持性透析患者，隨訪3年，旨在探究納入階段6個(gè)月內(nèi)的血磷水平及同時(shí)蛋白攝入下降與長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)上升的相關(guān)性。無(wú)論血磷水平上升還是下降，蛋白攝入降低后患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高（血磷上升，蛋白攝入下降RR: 1.11, P<0.001; 血磷下降，蛋白攝入下降RR: 1.06, P=0.02）。體重正?；蛩氐?/p>

10、表現(xiàn)率(nPNA)即標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮計(jì)算所得，是反映營(yíng)養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標(biāo),Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44.Am J Kidney Dis. 2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140.Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5

11、(3):519-30.Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34.,根據(jù)KDOQI推薦的透析患者蛋白攝入量(1.2g/kg)計(jì)算：正常蛋白質(zhì)攝入: 體重60kg的透析患者每周可經(jīng)腸道吸收近3900mg的磷酸鹽2,3,4,透析：傳統(tǒng)透析無(wú)法保障充分除磷,經(jīng)計(jì)算，體重60kg，維持正常蛋白攝入的透析患者每周經(jīng)腸道吸收的磷酸鹽近3900mg，而研究發(fā)現(xiàn)，除夜間透析外（每周清除磷

12、總量為8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷總量均低于3900mg。,合肥市濱湖醫(yī)院血液透析患者情況調(diào)查 (2015.7-2015.10),MinimumMaximumMeanStd. Deviation血紅蛋白52.00156.00111.153118.82300白蛋白26.0045.7037.68493.17056鈉131.00144.00138.04522.41813

13、尿素氮6.0036.4020.63616.15936肌酐399.201572.60913.7120299.10631后尿素105.00584.40293.8000255.39875磷.673.221.6597.47557鈣1.232.852.1522.22471甲旁素8.811875.20532.8928445.22610透析次數(shù)2.004.00

14、2.7706.34636血流量180.003100.00325.5275270.66026透前縮壓96.00199.00140.018322.42406透前舒壓47.00115.0077.610113.77566家庭縮壓98.00185.00139.303416.63471家庭舒壓48.00112.0082.144412.37391Kt/v.922.161.5

15、187.30472,使用磷結(jié)合劑可提高透析患者的生存率，即使血磷水平在正常范圍的透析患者也可獲益,Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):388-396.,一項(xiàng)前瞻性研究納入10044例新血液透析患者，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析對(duì)比使用或不使用磷結(jié)合劑對(duì)患者1年死亡率的影響。研究通過(guò)傾向性校正，將患者分為透析后90天內(nèi)服用磷結(jié)合劑組和未服用磷結(jié)合劑組（兩組N=3186），結(jié)果發(fā)現(xiàn)

16、，磷結(jié)合劑的使用顯著提高血磷水平>3.7mg/dL的新血透患者的生存率。,,不同基線血磷水平及經(jīng)傾向性校正后的亞組人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)（使用磷結(jié)合劑 vs.未使用磷結(jié)合劑）,使用或未使用磷結(jié)合劑治療的患者生存率,a：治療組包括開(kāi)始血透后90天內(nèi)開(kāi)始治療的患者；未治療組包括90天內(nèi)未進(jìn)行任何治療的患者c：經(jīng)年齡及隨訪期血磷水平校正,內(nèi)容概覽,,磷結(jié)合劑是CKD患者降磷的一大選擇不同磷結(jié)合劑的作用機(jī)制不同司維拉姆獨(dú)特的作用機(jī)制給患者帶

17、來(lái)獲益,CSN指南：常用的磷結(jié)合劑對(duì)比,中華腎臟病學(xué)會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo). 2013.,含鈣含金屬磷結(jié)合劑的降磷機(jī)制,金屬離子與食物中的磷酸鹽結(jié)合形成不溶性的復(fù)合物以抑制磷酸鹽的吸收，從而降低體內(nèi)血清磷酸鹽的水平1,2含鈣/金屬結(jié)合劑:金屬離子+PO43-→不溶性磷酸鹽沉淀（s）,Kazama JJ. Bone. 2009 Jul;45 Suppl 1:S8-12. Yanamadala V. Water En

18、viron Res. Nov-Dec 2005;77(7):3003-3012.FOSRENOL. lanthanum carbonate hydrate. PRODUCT MONOGRAPH. 2010.,含鈣或金屬磷結(jié)合劑結(jié)合磷時(shí)，部分鈣或金屬離子不可避免被吸收入體，產(chǎn)生蓄積,磷結(jié)合發(fā)生在小腸1，小腸pH偏中性（6-7.4）2 體外研究顯示，碳酸鑭的磷結(jié)合力與鋁類(lèi)似，最佳作用pH為3-53,4含鈣磷結(jié)合劑在強(qiáng)酸環(huán)境下無(wú)法有效

19、結(jié)合磷酸5；其中碳酸鈣在小腸pH環(huán)境下幾乎失去磷結(jié)合能力5,Ross EA, et al. J Pharm Sci. 2007 Aug;96(8):2154-60.Fallingborg J. Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183-96.黃新忠. 國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志. 2006;26(2):276-9.Damment SJ. Ren Fail. 2011;33(2):217-24. C. Pontice

20、lli, et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18 (suppl 4): 677-687.李潔. 高中數(shù)理化(高一版). 2008(4).李久成. 科學(xué)中國(guó)人. 2000(11).,含鈣含金屬磷結(jié)合劑的磷結(jié)合力與作用環(huán)境,胃酸的主要成分是鹽酸，為強(qiáng)酸；磷酸為中強(qiáng)酸。依據(jù)“強(qiáng)酸制弱酸”的規(guī)律6，胃中形成的磷酸鈣會(huì)與鹽酸反應(yīng)生成鈣離子和磷酸，因此在胃中含鈣磷結(jié)合劑的磷結(jié)合力幾乎為0。在中性環(huán)境

21、中，醋酸鈣的溶解度遠(yuǎn)高于碳酸鈣7，解離出的鈣離子也更多，因而磷結(jié)合力仍較高。,司維拉姆在小腸生理環(huán)境中的磷結(jié)合力達(dá)到最高,磷吸收主要在小腸1 ，體外研究顯示2，pH=7.0的環(huán)境下司維拉姆磷結(jié)合力5.8mmol/g。,Ross EA, Scott WE 3rd, Odukale AA, et al. J Pharm Sci. 2007 Aug;96(8):2154-60.Mazzeo JR, Peters RM, Hanus MR,

22、et al. J Pharm Biomed Anal. 1999 May;19(6):911-5.s. RANDY HOLMES-FARLEY, et al. URE APPL. CHEM., 1999. A36(7&8), pp. 1085-1091,,一項(xiàng)研究3體外評(píng)估鹽酸司維拉姆的磷結(jié)合能力。研究發(fā)現(xiàn)司維拉姆在pH 7時(shí)的磷結(jié)合力最高。,司維拉姆可迅速與磷結(jié)合,s. RANDY HOLMES-FARLEY, et al.

23、 URE APPL. CHEM., 1999. A36(7&8), pp. 1085-1091.,一項(xiàng)研究體外評(píng)估鹽酸司維拉姆的磷結(jié)合能力。動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，將司維拉姆加入含有24mM磷酸、pH為7.1的水溶液中，司維拉姆可迅速結(jié)合磷。,30s,螯合劑通常為結(jié)合樹(shù)脂，以交聯(lián)聚合體的形式存在，擁有多個(gè)活性基團(tuán)；通過(guò)控制螯合劑顆粒大小來(lái)控制其不被人體吸收,Charmot D. Curr Pharm Des. 2012;18(10):

24、1434-45.Liu S, Maheshwari R, Kiick KL. Macromolecules. 2009 Jan 13;42(1):3-13.,司維拉姆是一類(lèi)典型的螯合劑,司維拉姆酸度系數(shù)（pKa）高，質(zhì)子化*完全，即使pH=8.0的情況下，75%的胺基充分質(zhì)子化1；磷吸收主要在小腸2 ，體外研究顯示3，pH=7.0的環(huán)境下司維拉姆磷結(jié)合力達(dá)到5.8mmol/g；胃酸抑制劑不降低磷結(jié)合效率4,5；司維拉姆對(duì)磷酸根的

25、親和力大于氯離子和重碳酸根，可能由于磷酸氫根為二價(jià)陰離子，司維拉姆可同時(shí)提供兩個(gè)陰離子結(jié)合位點(diǎn)與之結(jié)合6,Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.Ross EA, et al. J Pharm Sci. 2007 Aug;96(8):2154-60.Mazzeo JR, et al. J Pharm Biomed Anal. 1999 May;19(6):911-5.

26、Lai B, et al. Nephrology (Carlton). 2012 May;17(4):402-6. 黃新忠. 國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志. 2006 Mar;26(2):276-279.Wrong O, et al. Nephron Physiol. 2007;107(1):17-33.,司維拉姆的磷結(jié)合力與作用環(huán)境,*質(zhì)子化：把一個(gè)質(zhì)子（H+）轉(zhuǎn)移至另一個(gè)分子的過(guò)程。 文中指司維拉姆結(jié)構(gòu)中的-NH3充分轉(zhuǎn)化為NH4+,諾維樂(lè)

27、®（碳酸司維拉姆）中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū). 賽諾菲. 2013.Piepho RW. Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86(12A):35L-40L.Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.Einarsson K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.,由于膽汁酸帶負(fù)電，司維拉姆還

28、可吸附膽汁酸,藥動(dòng)學(xué)研究顯示，司維拉姆無(wú)全身吸收，全身毒性風(fēng)險(xiǎn)很低,一項(xiàng)研究采用14C鹽酸司維拉姆進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，評(píng)估鹽酸司維拉姆的吸收、分布及排泄情況。研究納入16例健康男性和女性受試者。受試者在接受28天無(wú)標(biāo)記的司維拉姆預(yù)處理后，口服單劑量（2.5g）[14C]標(biāo)記的司維拉姆，后續(xù)服用未標(biāo)記司維拉姆（2.325g）治療3天，共11次，收集血樣、尿樣及糞便樣本在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)（數(shù)值為平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差）。結(jié)果顯示，鹽酸

29、司維拉姆沒(méi)有全身吸收。,1. Plone MA, et al. Clin Pharmacokinet. 2002;41(7):517-23.2. 諾維樂(lè)®（碳酸司維拉姆）中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū). 賽諾菲. 2013.,尚未報(bào)道患者過(guò)量服用碳酸司維拉姆或鹽酸司維拉姆的情況。在透析患者中，碳酸司維拉姆的最大研究劑量為14g，鹽酸司維拉姆為13g。由于司維拉姆不被吸收，因此全身毒性風(fēng)險(xiǎn)很低。,經(jīng)糞便排出的[14C]標(biāo)記的鹽酸司維拉姆比例,

30、碳酸司維拉姆——全新非鈣非金屬磷結(jié)合劑，不吸收無(wú)蓄積,結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，司維拉姆不被吸收入血，無(wú)蓄積,諾維樂(lè)®（碳酸司維拉姆）中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū). 賽諾菲. 2013.,結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，多余含鈣/金屬磷結(jié)合劑被吸收入血,含金屬磷結(jié)合劑作用機(jī)制,司維拉姆（多聚體）作用機(jī)制,內(nèi)容概覽,磷結(jié)合劑是CKD患者降磷的一大選擇不同磷結(jié)合劑的作用機(jī)制不同司維拉姆獨(dú)特的作用機(jī)制給患者帶來(lái)獲益,獨(dú)特的作用機(jī)制使司維拉姆具有多效性,,快速

31、結(jié)合磷,結(jié)合膽汁酸,不含金屬不吸收無(wú)蓄積,,,中國(guó)三期注冊(cè)研究：碳酸司維拉姆8周內(nèi)顯著降低血磷水平達(dá)0.69mmol/L,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60.,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量滴定研究納入來(lái)自中國(guó)18個(gè)中心的205 例血透患者 ，隨訪8周，旨在觀察碳酸司維拉姆對(duì)血透患者的療效和安全性。隨機(jī)給予患者碳酸司維拉姆（起始劑量為2.4g/

32、天，n=135）或安慰劑（n=70）。研究主要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸司維拉姆治療的患者8周內(nèi)血磷水平下降0.69mmol/L。,中國(guó)三期注冊(cè)研究：碳酸司維拉姆有效降低血透患者LDL-c水平達(dá)34%,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 29(1) :152-60.,碳酸司維

33、拉姆中國(guó)三期研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、劑量滴定研究，比較使用碳酸司維拉姆（起始劑量800mg/3次/天）或安慰劑在中國(guó)血透患者中治療8周的效果。在研究開(kāi)始前要求患者使用含鈣磷結(jié)合劑。205例患者隨機(jī)給予碳酸司維拉姆（n=135）或安慰劑（n=70）。但是 沒(méi)有關(guān)于血漿白蛋白等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的描述,總膽固醇水平,LDL-c水平,NICE指南顯示：90天降磷效果對(duì)比，碳酸司維拉姆療效最佳,NICE指南編寫(xiě)組進(jìn)行了一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析*，對(duì)比用于治療CK

34、D5期透析患者高磷血癥的磷結(jié)合劑的有效性。研究人員從Medline、EMBASE等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢測(cè)，僅報(bào)道對(duì)比不同磷結(jié)合劑或磷結(jié)合劑與安慰劑療效的RCT方可納入該項(xiàng)薈萃分析中。該項(xiàng)薈萃分析共納入46項(xiàng)研究。由于研究中普遍使用連續(xù)測(cè)定并且隨訪時(shí)間并不相同，因此無(wú)法建立單個(gè)網(wǎng)絡(luò)評(píng)估不同時(shí)間點(diǎn)所有治療手段的效力。所以，編寫(xiě)組以3個(gè)月（90天）、6個(gè)月（180天）和12個(gè)月（360天）為時(shí)間截點(diǎn)進(jìn)行了一系列網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。90天時(shí)：對(duì)13項(xiàng)RCT

35、研究進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆有99.1%的可能（中位排名1, 95%CI 1,1）是90天時(shí)控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸鈣進(jìn)一步降低血磷水平0.648mmol/L；180天時(shí)：包含13項(xiàng)RCT研究，對(duì)8種治療手段進(jìn)行比較，各磷結(jié)合劑與碳酸鈣相比無(wú)顯著差異，但鹽酸司維拉姆組的平均血磷降低程度是單藥中最高的（相比碳酸鈣降低0.098mmol/L）；碳酸司維拉姆組的平均血磷降低0.088mmol/L（同碳酸鈣相比

36、）；360天時(shí)：包含13項(xiàng)RCT研究，對(duì)5種治療手段進(jìn)行比較，結(jié)果中360天的降磷效應(yīng)，除碳酸鑭顯著弱于碳酸鈣外，其他藥物均無(wú)顯著差異。,NICE clinical guideline 157 – hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013.http://www.hsrmethods.org/Glossary/Terms/N/Network%20Meta%20Anal

37、ysis.aspx?tool=Quantitative%20Study%20Designs&group=Study%20Designs,*網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：用于評(píng)估比較未在RCT中直接對(duì)比的不同治療手段有效性的方法。與傳統(tǒng)薈萃分析不同，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析可對(duì)僅有一種治療手段相同的兩個(gè)或更多研究的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。,有研究顯示，司維拉姆可長(zhǎng)期維持血磷水平在正常范圍,1. Braun J, et al. Clin Nephrol. 2004 A

38、ug;62(2):104-15.2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.,一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)研究對(duì)比長(zhǎng)期使用司維拉姆或碳酸鈣治療的效果。研究共納入114例成年血透患者，隨機(jī)給予司維拉姆（平均劑量5.9g/天）或碳酸鈣（平均劑量3.9g/天）治療52周。前12周內(nèi)每3周測(cè)定一次血磷與血鈣水平，并據(jù)此調(diào)整藥物劑量，使得血磷水

39、平處于1.0-1.6mol/L內(nèi)，血鈣水平<2.5mol/L。研究有效性終點(diǎn)包括血磷、血鈣、鈣磷乘積及脂質(zhì)水平的變化。安全性終點(diǎn)為血生化、血細(xì)胞計(jì)數(shù)及不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，司維拉姆可長(zhǎng)期維持血磷水平在指南推薦范圍內(nèi)。,并且，司維拉姆降磷同時(shí)不升高血鈣，不過(guò)度抑制PTH,Braun J, et al. Clin Nephrol. 2004 Aug;62(2):104-15.,,,鈣劑組的患者血鈣水平超過(guò)KDOQI推薦的上限，而司

40、維拉姆有效控制血鈣水平在目標(biāo)范圍內(nèi),鈣劑組的患者血清PTH水平被過(guò)度抑制，治療期間均低于KDOQI推薦下限而司維拉姆有效控制PTH水平在目標(biāo)范圍內(nèi),一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)研究對(duì)比長(zhǎng)期使用司維拉姆或碳酸鈣治療的效果。研究共納入114例成年血透患者，隨機(jī)給予司維拉姆（平均劑量5.9g/天）或碳酸鈣（平均劑量3.9g/天）治療52周。前12周內(nèi)每3周測(cè)定一次血磷與血鈣水平，并據(jù)此調(diào)整藥物劑量，使得血磷水平處于1.0-1.6mol/L內(nèi)，血鈣水

41、平<2.5mol/L。研究有效性終點(diǎn)包括血磷、血鈣、鈣磷乘積及脂質(zhì)水平的變化。安全性終點(diǎn)為血生化、血細(xì)胞計(jì)數(shù)及不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，司維拉姆組患者的血鈣及PTH水平均處于指南推薦范圍內(nèi)。,RIND研究顯示司維拉姆顯著延緩新透析患者鈣化進(jìn)展達(dá)11倍,Block GA, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.,P=0.015,一項(xiàng)隨機(jī)研究評(píng)估新血透患者中冠脈鈣化程度，并對(duì)比司維拉姆與鈣劑對(duì)

42、血管鈣化進(jìn)展的影響。研究共納入129例新透析患者，隨機(jī)給予司維拉姆（N=67）或鈣劑（N=62）治療18個(gè)月。研究在基線、6、12和18個(gè)月使用EBCT掃描患者動(dòng)脈鈣化情況，并使用Agatston法進(jìn)行評(píng)分。同時(shí)基線及每個(gè)月還對(duì)患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查。研究發(fā)現(xiàn)，同鈣劑相比，司維拉姆延緩新透析患者的冠脈鈣化進(jìn)展。 (Agatston積分是根據(jù)CT掃描斷層下CAC的體積大小以及密度大小進(jìn)行評(píng)分，但是在Agatston積分中，CAC密度越高，

43、得分也越高。),鈣攝入量與鈣化程度呈顯著正相關(guān),1. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,Guérin等人納入120例12個(gè)月

44、以上的無(wú)合并糖尿病的血透ESRD患者發(fā)現(xiàn)年齡、透析時(shí)間、和每日鈣攝入量與鈣化程度顯著正相關(guān)，而血鈣濃度和鈣化進(jìn)展之間并無(wú)顯著相關(guān)性。Goodman等人納入39例年輕透析患者，進(jìn)行鈣化檢測(cè)，并對(duì)與鈣化相關(guān)的臨床因素進(jìn)行探討，也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論,,Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.,Treat to Goal研究顯示司維拉姆顯著延緩維持性透析患者鈣化進(jìn)展,冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分

45、,胸主動(dòng)脈鈣化評(píng)分,*：同一藥物治療組，同基線相比, P<0.001；兩藥治療組間相比，冠脈鈣化評(píng)分：26周P=0.01; 52周P=0.02；胸主動(dòng)脈鈣化評(píng)分：26周P=0.01; 52周P=0.02,一項(xiàng)隨機(jī)研究對(duì)比接受司維拉姆或含鈣磷結(jié)合劑對(duì)血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動(dòng)脈鈣化情況的影響。研究共納入200例維持性透析患者，隨機(jī)給予司維拉姆（N=99，平均劑量6.5g/天）或鈣劑（N=101，平均劑量4.3g/天）治療52

46、周。研究終點(diǎn)包括血磷、血鈣及PTH處于正常范圍及冠脈與胸主動(dòng)脈的鈣化情況。研究使用電子束體層攝影術(shù)（EBT）評(píng)估血管鈣化情況，通過(guò)Agatston法對(duì)鈣化情況進(jìn)行評(píng)分。研究發(fā)現(xiàn)，使用司維拉姆治療的患者冠脈及胸主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展較慢。,司維拉姆獨(dú)特機(jī)制給患者帶來(lái)生存獲益,,,,有效降磷,降低血脂,延緩鈣化,生存獲益,RIND研究二次分析服用鈣劑患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是服用司維拉姆患者的3.1倍,Block GA, et al. Kidney I

47、nt. 2007 Mar;71(5):438-41.,一項(xiàng)研究對(duì)比使用司維拉姆或含鈣磷結(jié)合劑治療對(duì)新透析患者生存的影響。該項(xiàng)研究是對(duì)RIND研究預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)事件（全因死亡）進(jìn)行分析：RIND原始研究中129例受試者分別接受司維拉姆或鈣劑治療18個(gè)月后，由其主治醫(yī)師處方磷結(jié)合劑。其中127例患者完成了自隨機(jī)分組后中位44個(gè)月的觀察隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，鈣劑組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于司維拉姆。,多變量校正后磷結(jié)合劑的使用與生存率的相關(guān)性（鈣劑 v

48、s. 司維拉姆）,INDEPENDENT DIALYSIS研究發(fā)現(xiàn)：司維拉姆顯著降低透析患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)91%,HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31),生存率,心血管死亡率,全因死亡率,Di Iorio B, et al. Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8.,一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估司維拉姆與含鈣磷結(jié)合劑對(duì)心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影

49、響。研究納入466例新透析患者，按1:1隨機(jī)給予司維拉姆（平均劑量2200mg/天）或碳酸鈣（平均劑量4300mg/天）治療24個(gè)月；隨訪至36個(gè)月或至截尾。主要終點(diǎn)為心律失常引起的心血管死亡，次要終點(diǎn)為全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。研究發(fā)現(xiàn)，與鈣劑相比，司維拉姆顯著降低因心律失常引起的心血管死亡（HR， 0.06; 95% CI, 0.01-0.25; P<0.001）、全因心血管死亡（HR, 0.09; 95% CI,

50、0.05-0.19; P<0.001）及全因死亡（HR, 0.20; 95% CI, 0.15-0.31; P<0.001）風(fēng)險(xiǎn)。,2015年CJASN（美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)臨床雜志）最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)：同鈣劑相比，司維拉姆顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)46%,,Patel L, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Dec 14.,一項(xiàng)薈萃分析檢索MEDLINE及Cochrane臨床研究注冊(cè)中心中對(duì)比含鈣

51、磷結(jié)合劑與司維拉姆的RCT，共納入25項(xiàng)研究，4770例患者（88%為血透患者）。觀察終點(diǎn)包括：患者水平終點(diǎn)（全因死亡率、心血管事件和死亡率、住院及不良事件）、中間終點(diǎn)（血管鈣化和骨改變）和生化終點(diǎn)（血磷/血鈣/PTH血脂水平和高鈣血癥發(fā)生率）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與含鈣磷結(jié)合劑相比，司維拉姆顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。,RR：0.54（95%CI：0.32,0.93）,總結(jié),高磷血癥危害大，磷結(jié)合劑管理是關(guān)鍵不同磷結(jié)合劑作用機(jī)制不同司維拉