acei的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)

1、ACEI的藥理作用及其主要循證證據(jù),大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院,目錄,ACEI的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,ACEI的作用機(jī)制,ACEI的藥理效應(yīng)及其重要循證,,ACEI的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,ACEI最早發(fā)現(xiàn)于美洲洞蛇的毒液，經(jīng)提取獲得的九肽替普羅肽20世紀(jì)70 年代末第1個(gè)ACEI-卡托普利問(wèn)世90年代，ACEI成為新一代降壓藥在臨床廣泛應(yīng)用，一方面擴(kuò)張血管，降低血壓;另一方面，有許多獨(dú)特和廣泛的藥理作用，對(duì)心、腦、腎等靶器官有保護(hù)作用。新世紀(jì)以來(lái)，不斷有

2、臨床研究證實(shí)ACEI不僅僅是單純的降壓藥，更重要的是能夠改善冠心病患者的預(yù)后，擁有獨(dú)立于降壓作用之外的心臟保護(hù)作用,吳素芳等. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的應(yīng)用與評(píng)價(jià).中國(guó)醫(yī)刊,2007,42(1):65,發(fā)現(xiàn)-替普羅肽,1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普羅肽 口服無(wú)效,ACEI的主要研究進(jìn)展,PHYLLIS研究12：福辛普利治療可避免頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,A

3、IRE研究1:：雷米普利顯著降低心?；颊咚劳雎蔬_(dá)27%（p=0.002),SMILE研究2：佐芬普利降低ACS患者死亡或嚴(yán)重HF的發(fā)生率34%(p=0.018)TRACE研究3：群多普利降低AMI后合并左心室收縮功能障礙患者的全因死亡率CARE研究4：雷米普利強(qiáng)效降壓，顯著降低收縮壓達(dá)21mmHg(p<0.0001),AIREX研究5：雷米普利長(zhǎng)期治療顯著降低急性心肌梗死后伴心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%(p=0.002),HO

4、PE研究6： 雷米普利顯著降低冠心病患者心血管終點(diǎn)事件22% (p<0.001)首個(gè)證實(shí)ACEI降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究APRES研究7：雷米普利顯著延緩血運(yùn)重建術(shù)后心血管事件的發(fā)生,HOPE-LVH研究8：雷米普利通過(guò)逆轉(zhuǎn)左心室肥厚可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)SECURE研究9：雷米普利有效延緩心血管病高?；颊叩膭?dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,SMILE-2研究10：佐芬普利和賴諾普利可安全用于急性MI的溶栓患者,OASIS研究11：住院期間盡早使用

5、ACEI能夠改善NSTEMI患者預(yù)后,1. AIRE Study Investigators, Lancet 342, 821-828. 2. The New England journal of medicine 332, 80-85. 3. Kober, L., et al. N Engl J Med. 1995 Dec 21;333(25):1670-6. 4. Clin Ther. 1996 Jul-Aug;18(4):658-

6、70. 5. Lancet 1997; 349: 1493–97. 6. N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376. 7. J Am Coll Cardiol. 2000 Mar 15;35(4):881-8. 8. Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21. 9. Circulation. 2001 Feb 20;103(7):91

7、9-25. 10. Borghi C et al. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7. 11. Liang Y et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2009 Jul;37(7):580-4. 12. Bmj 340, c1197,,HOPE研究（心臟后果預(yù)防評(píng)估研究）,N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376.,治療+隨訪平

8、均5年,9541例心血管高?；颊?主要療效終點(diǎn)：心梗、卒中或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件,≥55歲，已確診冠狀動(dòng)脈疾病、卒中、外周動(dòng)脈疾病、或糖尿病合并至少一個(gè)其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素(高血壓、高血脂、吸煙史、或微量白蛋白尿),,入選時(shí)的基線血壓值為139±20/79±11mmHg,排除：心力衰竭或EF值低于40%的LV功能不全者未控制的高血壓腎功能明顯受損者正在服用ACEI或維生素E的患者研究開(kāi)始四周內(nèi)發(fā)生心?；蜃?/p>

9、中,研究結(jié)果于2000年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志,HOPE研究：雷米普利顯著降低冠心病患者心血管終點(diǎn)事件22%,N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376.,RR: 0.78P＜0.001,RR: 0.74P＜0.001,RR: 0.80P ＜0.001,RR: 0.68P ＜0.001,RR: 1.03P=0.74,RR: 0.84P=0.005,事件發(fā)生百分比(%),主要終點(diǎn)發(fā)生率,,目

10、錄,ACEI的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,ACEI的作用機(jī)制,ACEI的藥理效應(yīng)及其重要循證,,ACEI的作用機(jī)制,作用于RAAS系統(tǒng)，抑制ACE，阻止Ang I 轉(zhuǎn)換為Ang II,,,,,,升高Ang-（1-7）,作用于KKS系統(tǒng)，促進(jìn)緩激肽釋放,ACEI是呵護(hù)心臟的雙重保障,click,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)是體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵酶,,血管緊張素Ⅱ,導(dǎo)致血壓上升1 強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用2 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素合成

11、和分泌醛固酮進(jìn)一步重吸收鈉離子和水增加了血容量,血管緊張素Ⅱ,最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì) 升壓效力比去甲腎上腺素強(qiáng)50倍 在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用,（天-精-纈-酪-異-組-脯-苯）,1 2 3 4 5 6 7 8 多肽,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶即緩激肽酶,緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓 ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面 血液中內(nèi)源性Ang I和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶即

12、緩激肽酶,緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓 ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面 血液中內(nèi)源性Ang I和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化,ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用,,目錄,ACEI的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,ACEI的作用機(jī)制,ACEI的藥理效應(yīng)及其重要循證,ACEI的藥理效應(yīng),降壓作用,蘇云明等.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國(guó)藥師,2005,8(11):950-952.,,,,,,ACEI主要的藥理作用是抑制ACE活性，減少血管緊張素Ⅱ的生成，

13、導(dǎo)致血管舒張、血容量減少、血壓下降。,ACEI還有抑制緩激肽進(jìn)一步降解的作用，緩激肽通過(guò)刺激一氧化氮和前列腺素，加強(qiáng)舒血管效應(yīng)，引起血壓進(jìn)一步下降。,,Clin Ther. 1996 Jul-Aug;18(4):658-70.,研究目的：了解雷米普利治療高血壓的安全性和有效性研究對(duì)象&方法：11,100名輕中度原發(fā)性高血壓患者，年齡18-75歲（平均55.7歲），隨訪8周。,167/102 mmHg,146/89 mmHg,,

14、(P＜0.0001),雷米普利（2.5-10mg/d）,CARE研究：雷米普利強(qiáng)效降壓，顯著降低收縮壓達(dá)21mmHg,抑制心室重構(gòu),蘇云明等.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國(guó)藥師,2005,8(11):950-952.,,ACEI通過(guò)抑制腎素、AngⅡ活性，擴(kuò)張血管，降低室壁張力，改善室壁膨脹度及血流動(dòng)力學(xué)，減輕重構(gòu)過(guò)程中的心肌肥厚。同時(shí)逆轉(zhuǎn)心肌膠原重構(gòu)，防止左心室肥厚并改善舒張功能。,依那普利長(zhǎng)期應(yīng)用降壓的同時(shí)可逆轉(zhuǎn)L

15、VH降低QT間期離散度（QTd）,注：LVDd: 左室舒張末期內(nèi)徑，IVST: 室間隔厚度，PWT: 左室后壁厚度,依那普利治療后左室結(jié)構(gòu)的變化（Χ±s),段玉柱.高血壓雜志,2001,9(4):312-313.,研究方法：觀察32名原發(fā)性高血壓患者每天口服依那普利5～10 mg, 平均18個(gè)月后,血壓、左室結(jié)構(gòu)及QTd改變。研究結(jié)果：用藥后收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)顯著降低(P0.05)。左室重量指數(shù)(LVMI

16、)、室間隔厚度(lVST)及左室后壁厚度(PWT)明顯減少(P<0.05)。QT間期離散度(QTd)顯著降低(P<0.01)。,,,TRACE研究：ACEI能夠降低AMI后合并左心室收縮功能障礙患者的全因死亡率,研究方法：共納入2606名AMI后合并左心室收縮功能障礙的患者，在心梗后的第3至7天，1749名患者被隨機(jī)分組，分別接受群多普利（n=876）或安慰劑（n=873）治療，隨訪時(shí)間為24-50個(gè)月研究結(jié)果：群多普利組

17、共發(fā)生304例患者（34.7%）死亡，安慰劑組369例（42.3%）（P=0.001），群多普利也降低了心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0.001）、猝死風(fēng)險(xiǎn)（P=0.03）和進(jìn)展到嚴(yán)重心衰的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.003）,Kober, L., et al. N Engl J Med. 1995 Dec 21;333(25):1670-6.,全因死亡率%,年,,,HYCAR研究：雷米普利能夠逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,Lièvre M et al. Hype

18、rtension. 1995 Jan;25(1):92-7.,研究方法：在接受呋塞米降壓治療4-6周后，115名左心室肥厚已控制或未控制的患者隨機(jī)分組，分別接受安慰劑（n=40），1.25 mg 雷米普利（n=38）和5 mg 雷米普利（n=37）治療6個(gè)月研究結(jié)果：與安慰劑組比較，其中雷米普利5mg劑量組左心室體積分?jǐn)?shù)(LVMI) 明顯降低 (5 mg劑量組 P=0.008）；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)LVMI和左心室體積的降低與雷米普利治

19、療相關(guān),HOPE-LVH研究：雷米普利通過(guò)逆轉(zhuǎn)左心室肥厚可降低心血管風(fēng)險(xiǎn),研究方法：比較HOPE研究中雷米普利組和安慰劑組患者的ECG-LVH的逆轉(zhuǎn)和進(jìn)展情況。研究結(jié)果：,雷米普利組發(fā)生LVH進(jìn)展/持續(xù)的比例為8.1%，安慰劑組為9.8%；相反，雷米普利組發(fā)生LVH逆轉(zhuǎn)的比例為91.9%，安慰劑組為90.2% (P=0.007)。與發(fā)生LVH進(jìn)展/持續(xù)的患者相比，發(fā)生LVH逆轉(zhuǎn)的患者其主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心?；蜃渲校┑陌l(fā)生率較

20、低 (15.8% vs 12.3% , P=0.006)。,Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21.,,,改善冠脈供血，減輕缺血再灌注損傷,蘇云明等.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國(guó)藥師,2005,8(11):950-952,ACEI通過(guò)減少Ang II和內(nèi)皮素（ET）生成，促進(jìn)NO和前列腺素（PgI2）的分泌，同時(shí)清除氧自由基，而保護(hù)PgI2，發(fā)揮抗

21、心肌缺血再灌注損傷作用。,,ACEI可減輕心臟的前、后負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低心肌耗氧，同時(shí)亦降低心室壁壓力和冠狀動(dòng)脈的阻力，增加冠脈血流量而改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)，使心臟得到充分的氧和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而改善心肌缺血。,,,SMILE-2研究：佐芬普利和賴諾普利可安全用于急性MI的溶栓患者,,,,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，覆蓋115家研究中心,,共1024例MI患者，年齡在18-75歲，在完成溶栓治療后的12h內(nèi)隨機(jī)分組接受佐芬

22、普利或賴諾普利研究，并持續(xù)治療42天。,嚴(yán)重低血壓的發(fā)生率,佐芬普利組藥物相關(guān)嚴(yán)重低血壓的發(fā)生率低于賴諾普利組（6.7 vs 9.8%, P=0.048），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的嚴(yán)重心血管并發(fā)癥、腎功能等有關(guān)安全性參數(shù)均無(wú)顯著性差異。,Borghi C et al. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7.,,AIRE研究：雷米普利顯著降低心梗患者死亡率達(dá)27%,觀察伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-

23、10天開(kāi)始接受長(zhǎng)期雷米普利治療，是否能夠延長(zhǎng)其生存期；所有患者隨訪至少6個(gè)月，平均15個(gè)月。多國(guó)家、多中心、RCT研究；病人來(lái)源于14個(gè)國(guó)家的144個(gè)中心。,Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8.,事件發(fā)生百分比(%),主要研究終點(diǎn)：全因死亡率,次要研究終點(diǎn)：死亡/嚴(yán)重心衰/再次梗死/卒中,p=0.008,事件發(fā)生百分比(%),p=0.002,,AIREX研究（AIRE延長(zhǎng)研究）：雷米普利長(zhǎng)期治療

24、顯著降低急性心肌梗死后伴心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%,隨訪所有參與AIRE研究的英國(guó)患者共603人平均隨訪時(shí)間59個(gè)月（最短隨訪時(shí)間42個(gè)月）,Lancet 1997; 349: 1493–97.,,,,抗動(dòng)脈粥樣硬化,蘇云明等.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國(guó)藥師,2005,8(11):950-952.,ACEI也通過(guò)抑制血管緊張素-內(nèi)皮素導(dǎo)致的血管收縮反應(yīng)，減少血管痙攣，起到穩(wěn)定斑塊的作用。,ACEI抑制緩激肽降解，

25、通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO和PgI2，有效發(fā)揮擴(kuò)血管作用，同時(shí)NO有助于內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，抑制血小板的聚集和黏附及平滑肌細(xì)胞的有絲分裂，可抑制增殖性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。,,,卡托普利可逆轉(zhuǎn)高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化,,,,將70例經(jīng)彩色多普勒超聲證實(shí)有頸動(dòng)脈粥樣硬化的高血壓患者隨機(jī)均分為治療組和對(duì)照組治療組35例在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用卡托普利12.5 mg tid治療6個(gè)月及12個(gè)月經(jīng)彩色多普勒超聲測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度 (IMT)

26、 、斑塊病變類型、血管內(nèi)徑及血流參數(shù)，并與治療前對(duì)比。,治療組治療后IMT降低，血管內(nèi)徑增加，且隨療程延長(zhǎng)效果更明顯，而對(duì)照組卻無(wú)相應(yīng)變化。,卡托普利可減輕血管IMT，改善血管的順應(yīng)性，降低血管阻力，改善頸動(dòng)脈血流，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)其效應(yīng)更為顯著,董曉雁等. 臨床心血管兵雜志, 2006,22(5): 291-294.,SECURE研究（HOPE的亞組研究）：雷米普利有效延緩心血管高?；颊叩膭?dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,Circulation.

27、2001 Feb 20;103(7):919-25.,平均最大IMT斜率（mm/年）,P=0.028,主要終點(diǎn)指標(biāo)：平均最大內(nèi)膜中層厚度對(duì)時(shí)間（IMT）的斜率次要終點(diǎn)指標(biāo)：?jiǎn)蝹€(gè)最大內(nèi)膜中層厚度對(duì)時(shí)間（IMT）的斜率,通過(guò)量化的頸動(dòng)脈內(nèi)超聲評(píng)估雷米普利能否減少高?；颊邉?dòng)脈粥樣硬化性疾病的進(jìn)展,(n=227),(n=232),(n=234),雷米普利循證證據(jù)不斷累積,AIRE：雷米普利顯著降低心?；颊咚劳雎蔬_(dá)27%（P=0.002）,CA

28、RE：雷米普利強(qiáng)效降壓，顯著降低收縮壓達(dá)21mmHg（P<0.0001),AIREX：雷米普利長(zhǎng)期治療顯著降低急性心梗后伴心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36% (p=0.002) REIN：使用雷米普利治療慢性腎功能不全的患者有良好的腎臟保護(hù)作用,HOPE CHINA： 雷米普利可安全用于有心血管疾病的中國(guó)患者?；颊吣苣褪苣繕?biāo)劑量(10 mg／d)的降壓治療，以獲得有效的治療效果,HOPE：雷米普利有效降低冠心病患者心血管終點(diǎn)事件達(dá)22

29、%(p<0.001)MICRO-HOPE：雷米普利對(duì)糖尿病患者的心血管事件和腎病均有利，且超過(guò)血壓下降帶來(lái)的獲益SECURE：雷米普利有效延緩心血管高?；颊叩膭?dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,HOPE–TOO：盡早長(zhǎng)期使用雷米普利，可以顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17%（P=0.0002）,,1993,1996,1997,2000,2003,2005,2001,,ACEI是擁有最廣泛優(yōu)先適應(yīng)證的降壓藥物,《中國(guó)高血壓防治指南（2010修訂版）》推

30、薦以下高血壓患者適用ACEI,高血壓合并冠心病高血壓合并心力衰竭高血壓合并左室肥厚高血壓合并左心室功能不全高血壓合并心房顫動(dòng)預(yù)防高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化高血壓合并非糖尿病腎病高血壓合并糖尿病腎病高血壓合并蛋白尿/微量蛋白尿高血壓合并代謝綜合征,小結(jié),,,ACEI不僅僅是單純的降壓藥，更重要的是能夠改善冠心病患者的預(yù)后，擁有獨(dú)立于降壓作用之外的心臟保護(hù)作用,ACEI在心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦血管系統(tǒng)及 腎臟系統(tǒng)等方面都