sepsis中乳酸與免疫抑制相關(guān)

1、膿毒癥中的乳酸與免疫抑制相關(guān)？,Nolt B, et al. Lactate and Immunosuppression in Sepsis. Shock. 2018, 49(2):120-125.,摘要,血清乳酸水平檢測(cè)是膿毒癥/膿毒性休克患者，臨床管理的常用手段。血清乳酸水平可用于評(píng)估患者的疾病嚴(yán)重程度，治療反應(yīng)性和預(yù)后。近期的一些研究發(fā)現(xiàn)，乳酸可能還與膿毒癥中的免疫抑制作用相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了代謝過(guò)程及其中間產(chǎn)物對(duì)膿毒癥患者固有

2、免疫和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。發(fā)表于《Shock》雜志的一篇綜述，總結(jié)了免疫細(xì)胞激活中有氧糖酵解代謝的作用以及有氧糖酵解過(guò)程產(chǎn)生的乳酸在膿毒癥免疫抑制中發(fā)揮的作用。,1通過(guò)有氧糖酵解激活免疫細(xì)胞，同時(shí)增加乳酸產(chǎn)量,半個(gè)多世紀(jì)以前，Warburg 醫(yī)生觀察到了即使是在氧充足的環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞還是會(huì)直接將葡萄糖代謝為乳酸。這一現(xiàn)象最初被稱為Warburg 效應(yīng)，現(xiàn)在則更多被叫作有氧糖酵解。,1通過(guò)有氧糖酵解激活免疫細(xì)胞，同時(shí)增加乳酸產(chǎn)量,1

3、981 年，英國(guó)專家 Doll 和 Peto 首先提出35% 的癌癥死亡都可歸因于飲食因素的觀點(diǎn)。限制能量攝入減少葡萄糖的攝入增加n-3 多不飽和脂肪酸攝入補(bǔ)充谷氨酰胺、精氨酸、支鏈氨基酸（亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸）適量的吸氧、有氧運(yùn)動(dòng),1通過(guò)有氧糖酵解激活免疫細(xì)胞，同時(shí)增加乳酸產(chǎn)量,已有證據(jù)表明，缺氧可調(diào)控多個(gè)Warburg效應(yīng)關(guān)鍵基因，是誘導(dǎo)癌細(xì)胞能量代謝“重編程”的關(guān)鍵因素之一，也是調(diào)控腫瘤進(jìn)程的一個(gè)重要病理因素?！禩

4、heEMBOJournal》在線發(fā)表了中國(guó)劉默芳組關(guān)于miR-199a介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞糖代謝轉(zhuǎn)換的最新研究成果。,1通過(guò)有氧糖酵解激活免疫細(xì)胞，同時(shí)增加乳酸產(chǎn)量,在多種免疫細(xì)胞中均觀察到有氧糖酵解，盡管這個(gè)代謝途徑不是能量效率最高的，但對(duì)于免疫功能的發(fā)揮方面也有一定優(yōu)勢(shì)：首先，充足的免疫反應(yīng)需要迅速的能量供應(yīng)，而有氧糖酵解能夠立即提供必需的ATP；其次，有氧糖酵解以及磷酸戊糖途徑（PPP）的增加為細(xì)胞快速生長(zhǎng)、增殖所需的脂肪酸、

5、氨基酸和核酸的合成提供了重要的前體；除此之外，此代謝途徑在調(diào)控免疫細(xì)胞表型變化方面也發(fā)揮重要作用。,1通過(guò)有氧糖酵解激活免疫細(xì)胞，同時(shí)增加乳酸產(chǎn)量,不同免疫細(xì)胞可能依賴不同的代謝途徑。促炎癥反應(yīng)的巨噬細(xì)胞（M1）依賴于有氧糖酵解；而有抗炎作用的M2則依賴于氧化磷酸化。在淋巴細(xì)胞中，代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞的代謝調(diào)控也不同：效應(yīng)T細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）的表達(dá)和糖酵解水平較高，而調(diào)節(jié)T細(xì)胞主要依賴于脂肪酸氧化。這

6、一發(fā)現(xiàn)表明不同的免疫細(xì)胞對(duì)其周圍環(huán)境中存在的代謝產(chǎn)物的反應(yīng)是不同的。,2乳酸生成減少可改善膿毒癥小鼠存活率,危重癥通常會(huì)引起從線粒體氧化磷酸化到有氧糖酵解的代謝遷移。這一過(guò)程與乳酸生成，多器官功能障礙以及不良的預(yù)后結(jié)局相關(guān)。激活的免疫細(xì)胞進(jìn)行的有氧糖酵解增加了乳酸的生成；而乳酸水平的升高或許也象征著代謝遷移至炎癥反應(yīng)相關(guān)的糖酵解。近期發(fā)表的文獻(xiàn)顯示：膿毒癥和內(nèi)毒素可以增加有氧糖酵解代謝以及乳酸的生成，最終能夠改變免疫細(xì)胞的功能。,

7、2乳酸生成減少可改善膿毒癥小鼠存活率,3乳酸對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié),之前有研究顯示高乳酸水平可以下調(diào)多種組織和免疫細(xì)胞中的糖酵解限速酶己糖激酶和磷酸果糖激酶。由于有氧糖酵解對(duì)于免疫細(xì)胞激活有重要作用，糖酵解限速酶的下調(diào)可能對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生重要影響。有證據(jù)表明腫瘤產(chǎn)生的乳酸對(duì)其周圍微環(huán)境中的多種細(xì)胞有免疫抑制作用。腫瘤中觀察到免疫細(xì)胞的免疫學(xué)變化與膿毒癥免疫抑制期非常相似。越來(lái)越多的研究考察了膿毒癥乳酸水平升高對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響。,4乳酸

8、與固有免疫細(xì)胞功能,近期有研究探索了乳酸對(duì)于固有免疫細(xì)胞（主要為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）可能存在的免疫調(diào)節(jié)作用。在膿毒癥中，固有免疫受損不僅會(huì)影響對(duì)原發(fā)感染的反應(yīng)，還會(huì)破壞繼發(fā)感染的重要屏障。膿毒癥的重要特征就是對(duì)病原體產(chǎn)生了不恰當(dāng)?shù)拿庖吣褪堋＝诘囊豁?xiàng)報(bào)道顯示：向含有樹突狀細(xì)胞的培養(yǎng)基中添加額外乳酸會(huì)引起代謝的變化，促使固有免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)化為更耐受性的表型。最近，有研究報(bào)道了乳酸對(duì)巨噬細(xì)胞功能和分化的作用。在膿毒癥晚期，巨噬細(xì)胞中具有

9、免疫抑制作用的M2表型，其在免疫系統(tǒng)功能障礙的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。,4乳酸與固有免疫細(xì)胞功能,研究顯示，乳酸是促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化的主要調(diào)節(jié)因子；而隨后的體外實(shí)驗(yàn)報(bào)道，乳酸始終能夠誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，還會(huì)增加M2相關(guān)基因及標(biāo)志物的表達(dá)。乳酸誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化的機(jī)制：通過(guò)GPR81依賴型拮抗劑減少巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的生成，如Pro-IL1 b，Pro-IL18，Casp1和Nlrp3。,5乳酸與適應(yīng)性免疫細(xì)胞功能,除了

10、固有免疫細(xì)胞的影響，乳酸還會(huì)影響T細(xì)胞的功能。 在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的研究顯示，關(guān)節(jié)滑液中的乳酸積累對(duì)T細(xì)胞在炎癥反應(yīng)處的聚集有重要作用。體外研究顯示，乳酸鈉和乳酸分別可以抑制CD4+和CD8+細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性。然而，目前尚無(wú)研究考察乳酸對(duì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的影響，可能由于調(diào)節(jié)T細(xì)胞主要使用氧化磷酸化產(chǎn)生的能量，對(duì)有氧糖酵解的依賴性較低。所以，理論上調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)這種類型的代謝調(diào)控不敏感。,總結(jié),作者根據(jù)目前的文獻(xiàn)，對(duì)乳酸可能的免疫抑制作用進(jìn)行了總結(jié)