免疫抑制患者感染的治療

1、免疫抑制治療患者感染的治療,北京協(xié)和醫(yī)院 感染科 范洪偉,內(nèi)容,免疫缺陷的類型與感染常見的機(jī)會性感染案例,免疫系統(tǒng)的構(gòu)成,,適應(yīng)性免疫特異性免疫獲得性免疫T細(xì)胞B細(xì)胞抗體,固有免疫天然免疫非特異性免疫,,皮膚和粘膜,,粒細(xì)胞,,胃酸,,NK細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,補(bǔ)體,,,,免疫缺陷與感染類型的關(guān)系,,獲得性免疫缺陷的常見原因,免疫缺陷與致病菌,,BMT&HSCT實(shí)體器官腫瘤化療糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療強(qiáng)的松：

2、超過20mg/日，30 天強(qiáng)的松：總量超過700mgHIV/AIDS,器官移植后感染,Human Cytomegalovirus線狀雙鏈DNA病毒，屬于β皰疹病毒。,巨細(xì)胞病毒,傳播途徑：人與人之間密切接觸、器官移植、輸血、母嬰垂直傳播人群中感染率高,巨細(xì)胞病毒,一旦感染，將無法從體內(nèi)清除免疫功能正常：長期潛伏在體內(nèi)骨髓祖細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞免疫功能缺陷：活躍復(fù)制，導(dǎo)致疾病,巨細(xì)胞病毒病的發(fā)病機(jī)制,機(jī)體免疫功能缺陷

3、 防御機(jī)制喪失 病毒活躍復(fù)制 發(fā)病,,,,繼發(fā)免疫功能缺陷的原因,感染性因素（如HIV/AIDS）醫(yī)源性因素（如大劑量激素、化療、免疫抑制劑等）器官移植其它：腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等,移植后活動性巨細(xì)胞病毒病感染發(fā)生情況（無預(yù)防給藥時(shí)）,,巨細(xì)胞病毒病,巨細(xì)胞病毒病對宿主的影響,病毒血癥：炎性反應(yīng)器官受累表現(xiàn)：肝臟、肺臟、胃腸道、腎臟、視網(wǎng)膜等移植

4、器官功能不全：（急性排異反應(yīng)）加重免疫抑制：增加患真菌、PCP等機(jī)會感染性疾病致動脈粥樣硬化、致癌、致畸、致DM等,CMV感染的臨床表現(xiàn),先天感染——宮內(nèi)發(fā)育遲緩、智力、聽力、共濟(jì)障礙等后天感染——無癥狀、很輕微 IM 病毒血癥（發(fā)熱等） 靶器官受累,正常眼底,HC

5、MV視網(wǎng)膜炎眼底改變,HCMV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷方法,病毒培養(yǎng)分離活檢組織的病理學(xué)檢查血清學(xué)檢查(敏感性50-90%，特異性70-90%)IgM (近期活動性感染)IgG (感染的標(biāo)志)白細(xì)胞PP65抗原血癥檢測(敏感性80-100%，特異性77-95%)CMV-DNA (敏感性65% - 100%, 特異性 40% - 92%),巨細(xì)胞病毒病的治療,原發(fā)病的治療抗病毒藥物治療免疫調(diào)節(jié)治療并發(fā)癥治療,抗病毒藥物治療,In

6、duction phase（誘導(dǎo)治療）—— 大劑量，迅速抑制病毒復(fù)制Maintenance phase（維持治療）—— 小劑量維持防止疾病進(jìn)展及CMV再次活動,移植后HCMV病的治療方案,CMV感染的聯(lián)合治療,復(fù)查結(jié)腸鏡,,PCP—病原學(xué),1900年，由Antonio Carini發(fā)現(xiàn)卡氏肺孢子蟲的分類有爭議：既往把它列為原生動物門、單孢子蟲綱、弓形蟲目。近年認(rèn)為它是一種不典型的真菌，屬子囊菌綱廣泛存在于自然界,PCP

7、—發(fā)病機(jī)制和病理改變,在機(jī)體免疫功能缺陷或低下時(shí)，處于潛伏狀態(tài)的肺孢子菌大量繁殖，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管通透性增加，肺泡上皮I型細(xì)胞脫落，使肺泡的表面活性物質(zhì)減少，肺的順應(yīng)性降低，彌漫功能受損有證據(jù)表明PCP的肺臟損害是由機(jī)體的炎癥反應(yīng)所致，而與病原體本身無關(guān),PCP—臨床表現(xiàn),慢性或亞急性起病較急主要癥狀:發(fā)熱(高熱少見)、干咳、氣促、紫紺，可有呼吸衰竭體格檢查: 肺部陽性體征少，或可聞及少量散在的干濕羅音，體征與疾病癥狀的嚴(yán)重程

8、度往往不成比例，此為該病的典型臨床特點(diǎn)血?dú)夥治鲇忻黠@的低氧血癥X線檢查:雙側(cè)間質(zhì)彌漫性網(wǎng)格狀、條索狀或斑點(diǎn)顆粒狀陰影，自肺門向外擴(kuò)散,AIDS患者與非AIDS患者PCP的差別,PCP,LXM治療前(PCP),,2-2肺CT：雙肺間質(zhì)增多紊亂，肺野內(nèi)間大量斑片狀及條索狀高密度影,2-3肺CT：TMPCO治療1月后復(fù)查，雙肺間質(zhì)病變明顯改善。,PCP-診斷方法: 病原體檢查,標(biāo)本：痰液：痰液檢查方便安全而且無損傷，易于被病人接受，但

9、除了繼發(fā)艾滋病外，病人很少產(chǎn)生痰液，而且檢出率低僅30%支氣管肺泡灌洗液（BALF）和經(jīng)支氣管肺活檢：此方法敏感率較高，可達(dá)79～98%經(jīng)皮膚肺穿刺活檢或開胸肺組織活檢染色方法：六胺銀染色法：為檢查包囊的最好方法，該方法的缺點(diǎn)是操作復(fù)雜且費(fèi)時(shí)姬姆薩染色：該方法簡單，敏感性也較低，檢測痰液標(biāo)本的敏感性為67%，特異性100%免疫熒光法 敏感性高，缺點(diǎn)是存在假陽性,PCP—治療,病原治療復(fù)方新諾明（SMZ—TMP）：首選藥

10、物。劑量TMP每日20mg/kg，SMZ每日100mg/kg分4次口服，療程2～3周噴他脒：劑量每天3～4mg/kg，一般在1～2小時(shí)內(nèi)緩慢靜點(diǎn)，每日一次，療程10～21天克林霉素—伯氨喹：劑量前者為600～900mg口服或靜注，6～8小時(shí)一次；后者為15～30mg，每日一次口服，3周為一療程 卡泊芬凈：70mg 第一天，50mg/日,PCP—治療,腎上腺皮質(zhì)激素： 指征: 中重度PCP病人PaO2＜70～80mmHg或肺

11、泡—動脈血氧分壓差＞35mmHg;使用時(shí)機(jī): 抗PCP治療開始同時(shí)或72小時(shí)內(nèi);劑量: 強(qiáng)的松40mg bid 口服5天, 改20mg bid 口服5天, 改20mg qd口服至抗PCP結(jié)束,真菌感染,重要醫(yī)學(xué)酵母菌分類,,念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬鐮孢菌屬賽多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）,,>70%~80%,深部真菌感染的病原 –條件致病真菌,侵襲性真菌病主要高危因素,多部位念珠菌定植,長時(shí)間激素治療,,

12、,,多器官功能衰竭,COPD,,血液惡性腫瘤患者,廣譜抗生素的使用,外科手術(shù),糖尿病,中心靜脈插管,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:205–16,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,,,,,嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植

13、患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,廣譜抗生素的使用,外科手術(shù),糖尿病,中心靜脈插管,,,,,,,,,嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,,,,,,,,,,不同部位真菌感染流行病學(xué)存在差別,泌尿系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng),腹腔感染,呼吸系統(tǒng),真菌血流感染,以念珠菌最為常見，念珠菌屬已經(jīng)成為美國院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達(dá)到9%，念珠菌血流感染死亡率高達(dá)39.2%,隱球菌最為多見，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達(dá)67-8

14、4%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間,中國1998-2007年16個(gè)中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%,以念珠菌最為多見，院內(nèi)獲得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%,一項(xiàng)多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%,侵襲性真菌病的分層診斷,,擬 診,,臨床診斷,,確 診,,,宿

15、主因素,臨床特征,真菌學(xué),組織學(xué),侵襲性曲霉菌感染常見感染部位,(n=595),骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染發(fā)病率,骨髓移植患者的念珠菌感染發(fā)病率為10-25%* 不同基礎(chǔ)疾患下侵襲性曲霉病的發(fā)病率**： 基礎(chǔ)疾患 發(fā)病率范圍 (%)異基因造血干細(xì)胞移植 4-9自體造血干細(xì)胞移植

16、 0.5-6肺 ± 心臟移植 19-26肝移植 1.5-10腎移植 0.5-

17、10,*Rossetti, F.,et al.Fungal liver infection in marrow transplant recipients:Prevalence at autopsy, predisposing factors, and clinical features.Clin.Infect.Dis.20:801,1995.**Denning Clin Infect Dis 2001 26 pp781-805,,骨

18、髓移植受體侵襲性曲霉菌感染----病程,,一項(xiàng)6年研究結(jié)果顯示,從移植到侵襲性曲霉菌病感染的平均時(shí)間是從16天到96天肺是最常見的感染部位,尤其是首發(fā)部位,臨床常見的曲霉菌感染肺曲霉菌病,最常見,占所有病例的80%-90%平均粗計(jì)死亡率50%(心臟移植)至93%(肝移植)急性侵襲性肺曲霉菌病最嚴(yán)重免疫功能受損者疾病進(jìn)展非常迅速,從癥狀出現(xiàn)到死亡僅7-14天25%-33%的急性侵襲性肺曲霉菌病患者無初期癥狀,當(dāng)疾病開始進(jìn)展

19、時(shí)才出現(xiàn)特異性臨床表現(xiàn)慢性侵襲性肺曲霉菌病發(fā)病率低于急性侵襲性肺曲霉菌病,常與一些能夠降低免疫功能的基礎(chǔ)疾病有關(guān),侵襲性肺部真菌感染的宿主因素,外周血中性粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 10 d 體溫>38℃或10d) 之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療 有侵襲性真菌感染病史 AIDS 存在GVHD的癥狀和體征 持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上 有慢性基礎(chǔ)疾病,或外傷、手術(shù)后長期住ICU,長期使用機(jī)械通氣,體內(nèi)留置

20、導(dǎo)管,全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療,侵襲性肺部真菌感染的臨床特征,主要特征侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為:早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影,數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征,約10~15d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死,出現(xiàn)空腔陰影或新月征 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為:兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象,伴有低氧血癥次要特征肺部感染的癥狀和體征 影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影 持續(xù)發(fā)熱96 h,經(jīng)積極的抗菌治療無效,侵

21、襲性肺部真菌感染的微生物學(xué)依據(jù),合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)2次陽性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌) 支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)陽性 合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性 支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體 GM試驗(yàn)陽性(2次)G試驗(yàn)陽性(2次)血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性,侵襲性肺部真菌感染的診斷,確診1項(xiàng)宿主因素＋ 主要臨床特征(1項(xiàng))或次要臨床特征(

22、2項(xiàng))＋微生物學(xué)(1項(xiàng))或組織病理學(xué)依據(jù)臨床診斷 1項(xiàng)宿主因素＋ 主要臨床特征(1項(xiàng))或次要臨床特征(2項(xiàng))＋微生物學(xué)(1項(xiàng))擬診1項(xiàng)宿主因素＋ 主要臨床特征(1項(xiàng))或次要臨床特征(2項(xiàng)),免疫低下患者感染的治療原則,早期診斷，早期診斷直接影響感染的預(yù)后；早期診斷依賴于仔細(xì)的臨床觀察早期免疫重建，因?yàn)樽罱K機(jī)體清除病原體是依靠自身的免疫系統(tǒng)，早期恢復(fù)機(jī)體的免疫功能對于有明確誘因的免疫功能低下的感染者來說，有著非常重要的意義

23、期留取病原學(xué)標(biāo)本，為以后抗微生物藥物以及可能要面臨的治療方案的調(diào)整打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)期治療，在留取病原學(xué)標(biāo)本后，就開始經(jīng)驗(yàn)性治療,作用強(qiáng)，根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)和病情的嚴(yán)重程度，推測可能的病原體，并在同類藥物中選用作用強(qiáng)、療效確切的藥物，希望能在感染的早期盡快控制病情，即使不能控制病情，也可以為以后治療方案的調(diào)整提供充分依據(jù)廣譜，應(yīng)盡可能覆蓋所有可能的病原體，劑量大，療程長聯(lián)合應(yīng)用，由于混合感染比較多，有時(shí)需要多種抗感染藥物聯(lián)合

24、應(yīng)用,免疫低下患者感染的治療原則,免疫抑制患者感染的病原學(xué)診斷,病原的分離(血、痰、尿、膿液等)抗原檢測(EBV、CMV等)抗體檢測涂片病理/組織培養(yǎng),重視病原學(xué)診斷，多學(xué)科合作,免疫功能低下宿主感染的預(yù)防措施,改善宿主的免疫功能治療基礎(chǔ)疾病改善營養(yǎng)、蛋白質(zhì)、維生素和熱量的攝入疫苗：流感、肺炎球菌等免疫調(diào)節(jié)劑：IVIG、G-CSF/GM-CSF最大限度地減少侵襲性操作，仔細(xì)觀察身體內(nèi)的各種導(dǎo)管,降低獲得病原體的機(jī)會洗