抗生素臨床應用

1、抗菌藥物臨床應用,肖永紅北京大學第一醫(yī)院,抗生素,細 菌,人 體,,,,,,,RESISTANCE,BACTERICIDE,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHARMACOKINETICS,抗生素選擇時需考慮的因素,,,,藥物,感染部位濃度,對細菌MIC,結果,微生物學抗菌機制抗菌譜耐藥性,藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄給藥方案,藥效學時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌

2、時效,臨床效果細菌清除患者依從性耐受性時效價格,,,抗菌藥物臨床應用,抗菌藥物基礎知識各類抗菌藥物特點β-內酰胺類抗菌藥物喹諾酮類藥物抗陽性菌藥物,抗生素 藥代動力學 藥效學 毒理學 特殊抗生素應用細菌 耐藥機制 特別細菌感染（人體）,抗生素應用基礎理論,,抗生素抗菌作用機制,抗生素藥效學,細菌敏感性(MIC/MBC)

3、抗菌譜(抗菌機制)抗菌特征（殺菌/抑菌）抗生素后效應(PAE)抗生素聯(lián)合,MIC/MBC,MIC:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時后，能抑制細菌生長的最低抗生素濃度。MBC:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時后，能殺滅99.9%細菌的最低抗生素濃度。,抗生素針對菌,萬古霉素,氟喹諾酮類,譜 （SPECTRUM）,不同類別抗生素聯(lián)合效應1.抗菌效果分類： 殺菌劑：ß-內酰胺, 氨基甙類，喹諾酮類 抑菌劑：四環(huán)

4、素 ,磺胺,林可酰胺 類,大環(huán)內酯類 2.聯(lián)合效應一般原則 殺菌劑 +殺菌劑：協(xié)同 殺菌劑 +抑菌劑：拮抗,聯(lián)合用藥的優(yōu)點1.取得協(xié)同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙類 兩性霉素 B+氟胞密啶 2.處理混合性感染 3.減少耐藥菌產生4.嚴重感染的經驗治療,聯(lián)合用藥的缺點1.可能的拮抗作用 2.增加毒副反應 3.增加費用 4.不恰當

5、使用可能增加耐藥菌產生,藥代動力學 （Pharmacokinetics）,,CmaxClu Vd,TmaxA、ß,T1/2、AUC,C=Ae-at-Be-bt,抗生素藥代動力學,參數： T1/2 Cmax Site　concentrations Excretion,抗生素藥代動力學,特殊人群：老人

6、 兒童 腎功不良者 肝功不良者 孕婦 哺乳期,藥代動力學vs藥效學,Cmax/MICAUC/MIC,不同藥物不同濃度殺菌曲線,Time（h）,LogCFU,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,抗生素PK/P

7、D參數,,,,,,,,T(h),Con.,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,T>MIC,,,濃度依賴性抗生素（AUC/MIC）,AUC/MIC,Effective rates,1.抗生素的抗菌活性隨藥物濃度 增加而增加;2.臨床用藥目的：取得抗生素 Cmax/MIC >10; 3.這類藥物有：氨基甙類、喹諾 酮類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈 陽霉素、萬古霉素。,濃度依賴性抗菌作用,濃度非依賴性抗

8、生素（T>MIC）,濃度非依賴性抗菌作用,抗生素的抗菌作用與藥物濃度關系不密切，而與抗生素濃度維持在細菌MIC之上有關;臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細菌MIC之上一定時間。一般為40%給藥間歇以上;這類藥物有：ß-內酰胺類、紅霉素、克拉霉素、可林霉素、惡唑烷酮.,抗生素藥效學與藥代動力學分類,%T>MIC=ln[Dose/(Vd×MIC)] ×T 1/2/ln2 × 100/DI

9、,,,,抗菌藥物臨床應用,抗菌藥物基礎知識各類抗菌藥物特點β-內酰胺類抗菌藥物喹諾酮類藥物抗陽性菌藥物,ß-內酰胺抗生素,SULBACTAM,IMIPENEM,AMPICILLIN,CEFOTAXIME,CARUMONAM,LATAMOXEF,LITIPENEM,LORACARBIF,細菌細胞壁粘肽結構,青霉素G,青霉素V,氨芐西林,苯唑西林,哌拉西林,,,,,頭孢菌素分代,分代（組）原則化學結構藥理學特征開發(fā)年

10、代,注射用頭孢菌素,口服用頭孢菌素,頭孢菌素的發(fā)展,酯化,,,頭孢菌素構效關系,抗菌活性藥代特征,藥代特征對酶穩(wěn)定性抗菌活性,,,頭孢菌素的SAR,,,頭孢菌素的SAR,各代頭孢菌素大致比較,,近年來頭孢菌素發(fā)展情況,頭孢菌素體外抗菌活性比較（MIC90, mg/L）,頭孢菌素體外抗菌活性比較（MIC90, mg/L）,頭孢菌素體外抗菌活性比較（MIC90, mg/L）,頭孢菌素體外抗菌活性比較（MIC90, mg/L）,頭孢菌

11、素體外抗菌活性比較（MIC90, mg/L）,碳青霉烯類藥物發(fā)展介紹,Thienamycin 1978,Imipenem 1987,Panipenem 1993,Meropenem 1995,Biapenem 2002,Ertapenem 2002,,,,藥物發(fā)展介紹,,,,,,,,碳青霉烯類廣譜、強效的原因對β-內酰胺酶穩(wěn)定（抑酶）PD、PK影響對DPH-I穩(wěn)定,碳青霉烯類體外抗菌活性比較,AAC,1998,42:94-99,

12、碳青霉烯類體外抗菌活性比較,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯類體外抗菌活性比較,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯類體外抗菌活性比較,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯類體外抗菌活性比較,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯類體外抗菌活性比較,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯類體外抗菌活性比較(MIC50),Clin Pharmacokinet 2000,39:185,,碳青霉烯類體外

13、抗菌活性比較(MIC50),碳青霉烯類藥代動力學(IV)參數比較,Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198,碳青霉烯類PK/PD比較,Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198,細菌對碳青霉烯類耐藥機制,細菌對碳青霉烯類耐藥機制,碳青霉烯酶比較,CMI, 2002,8:321,JAC,2007,60:470,Kinetic Parameters of Carbapenam

14、ases for Carbapenems,AAC, 1999,12:2904–2909,AAC.45.5.1343–1348.2001,細菌對碳青霉烯類耐藥機制,*MIC為大腸桿菌帶imp基因時MIC,金屬碳青霉烯酶比較,細菌對碳青霉烯類耐藥機制,A組碳青霉烯酶比較（Kcat/Km）,AAC,2005,49:4760,,流出通道(OprM),外膜,周質間隙,連接脂蛋白(Mex A),胞漿膜,流出泵系統(tǒng) (Mex B),膜孔蛋白(Op

15、r),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,主動外排系統(tǒng)結構圖,,,,,,,,,,,,細菌對碳青霉烯類耐藥機制,J Infect Chemother (2002) 8:371–373, J Antibiotics 1995;48:89–91,為濃度非依賴性抗生素。 對革蘭陽性菌有一定PAE，對革蘭陰性菌沒有PAE。T>MIC對治療效果有較好預見作用.當藥物

16、濃度低于MIC時,細菌很快恢復生長.5. 半衰期普遍較短,需多次給藥.持續(xù)靜脈滴注療效可能優(yōu)于間歇多次給藥. 同時藥品經濟學更優(yōu).不良反應不一定與恒定血清或組織濃度有關.,ß-內酰胺類藥效學特點,喹諾酮類,氟喹諾酮類藥物,,,,,,,,,,NDA,cino,enox,norf,,PPA,,,,oflo,cipro,Levo,pefl,lemo,fler,,,,spar,tosu,,tema,,trav,clin,sit

17、a,gemi,,,,,pazu,balo,prul,moxi,gati,grep,gare,quinine,ruf,dif,ami,,,,,,,,,,,,,,苯吡啶,奈啶酮,泌尿感染陰性菌感染廣譜藥物呼吸喹諾酮,,,,,喹諾酮的分代,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A,A,B,B,喹諾酮類抗菌作用機制,氟喹諾酮構效關

18、系,,DNA結合部位,,F>>H,NH2>OH>CH3,抗菌活性影響,,,,H,alkyl,G-↑,G+↑,G+↑,,,,,,抗厭氧菌活性↑,,Ｃl, FO-CH3OCH2F,O-CH3,,,,耐藥選擇↓,,> >C(CH3)2,活性增強,,,,常用氟喹諾酮類體外抗菌活性(MIC90),氟喹諾酮類對E. coli活性比較,氟喹諾酮類對K. pneumoniae活性比較,喹諾酮

19、的特點和副作用,Ball P. JAC 2000; 46:17-24,細菌耐喹諾酮類機制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,×,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,不同細菌對左氧沙星的耐藥情況,30%,常用氟喹諾酮類藥物PK比較,FQ中樞神經系統(tǒng)不良反應,輕中度不良反應頭昏\頭疼眩暈失眠視覺異常重度不良反應神志

20、異?；糜X抽搐/驚厥,Drug, 2002,62:13-59CID 1999, 28:352-364,FQ CNS不良反應機制與率,抑制GABA與受體結合,刺激中樞神經系統(tǒng),與其7位側鏈結構有關;其他途徑:N-甲基-D-門冬酰腺苷受體激活;興奮性氨基酸受體激活發(fā)生率:Trova>Norf,Gati,Moxi>Spar>Cipro>Oflo>Levo,氟喹諾酮致QTc延長比較,TdP occur

21、rence: Ciprofloxacin: 0.3/10 millionLevofloxcin: 5.4/10 millionGatifloxacin: 27/10 millionQTc prolongation efficacy:Sparfloxacin>grepafloxacin>moxifoxacin>gatifloxacin>gemifloxacin>levofloxacin>c

22、iprofloxacin,pharmacotherapy 2001.21(12):1468-72,torsades de pointes(TdP)多因素效應,肝損害表現(xiàn):轉氨酶升高黃疸肝衰竭 藥物:曲伐沙星:撤市所有藥物均有,程度不同而已,氟喹諾酮藥物肝損害,FQ光毒性,服用FQ后,暴露部分皮膚出現(xiàn)損害;可輕可重,輕者紅癍,重者出現(xiàn)大皰性皮炎;機制:FQ進入皮膚;受光(陽光\紫外光等)照射,能量激發(fā)氧離子基團產生,啟動

23、炎癥反應,破壞皮膚.與FQ第8位基團有關.光毒性強度:Lome,Fler>Spar>Enor>Clin>Trov>Gati>Moxi>Oflo,Cipro,Norf,FQ 8位基團與光毒,司帕沙星對幼齡大鼠膝關節(jié)軟骨毒性研究AAC 1998,6:1470-1475,高劑量喹諾酮類與幼齡動物關節(jié)軟骨毒性有關,環(huán)丙沙星/氧氟沙星對人體關節(jié)軟骨作用的體外研究

24、 AAC 1997,11:2562-2565,喹諾酮類對人體軟骨細胞有體外毒性,喹諾酮類體外孵育14天,顯微鏡下測量軟骨細胞壞死與硫酸軟骨素空泡數,藥物與對照間差異明顯,不同藥物間沒有差異,喹諾酮類致軟骨

25、損害,幼齡動物產生;動物種屬存在差異:幼犬作用最明顯;多發(fā)生在負重關節(jié);與鎂缺乏有關;可能發(fā)生機制: 影響軟骨細胞表面整合素及其后續(xù)反應;細胞內活性氧增加;抑制細胞DNA旋轉酶?,現(xiàn)有研究結果表明:氟喹諾酮不引起兒童關節(jié)病或者骨骼異常;兒童對之耐受良好;臨床感染治療有效.美國兒科學會感染委員會推薦:在認真評估危險與收益的情況下,可用于:囊性纖維化患者肺支氣管感染惡化;復雜性尿路感染;長期用藥的免疫抑制個體多重

26、耐藥革蘭陰性菌感染;慢性骨髓炎;慢性化膿性中耳炎;多重耐藥結核桿菌感染,國外兒童應用喹諾酮類意見 Seminars in Pediaric Infectious Diseases, 1999,10:31-37,FQ致血糖改變,現(xiàn)象:Cipro與磺脲類合用致嚴重低血糖;Levo與糖尿病藥合用致低血糖;Moxi可致磺脲類濃度降低,但未見

27、血糖改變;Gati與磺脲類合用致后者藥效改變,但未見藥物相互作用糖尿病者高血糖或低血糖正常人發(fā)生高血糖一般發(fā)生在用藥3天之內,Drug, 2002,62:13-59Am J Med, 2002, 1133:232-234,FQ致血糖改變機制與發(fā)生率,可能與藥物相互作用有關影響腎上腺素分泌?影響胰島細胞ATP鉀通道,影響胰島素分泌,氟喹諾酮毒性構效關系,,Mg2+結合,軟骨毒性?,,F,NH2,CH3,遺傳毒性,,,,P45

28、0作用↑,,,,= C2H5>,光毒性,遺傳毒性,,NH2,光毒性↓,,,,,> >alkyl sub,,,< <alkyl sub,,GABA結合,,,結晶尿,NSAID 作用,,,bulky,,,P450作用↓,bulky,Ｃl, FO-CH3,,結晶尿↓,,F>Ｃl>OCH3,,,P450作用,,F>OMe,,QTc↑,,NH2>CH3

29、>H,QTc↑,,,喹諾酮副作用 i,Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280,喹諾酮副作用 ii,Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280,,,,,,,,NDA,cino,enox,norf,,PPA,,,,oflo,cipro,Levo,pefl,lemo,fler,,

30、,,spar,tosu,,tema,,trav,clin,sita,gemi,,,,,pazu,balo,prul,moxi,gati,grep,gare,quinine,ruf,dif,ami,,,,,,,,,,,,,,苯吡啶,奈啶酮,泌尿感染陰性菌感染廣譜藥物呼吸喹諾酮,,,,,糖肽類藥物,萬古霉素替考拉寧DalbavacinOritavacin Telavacin,歐洲43家醫(yī)院監(jiān)測結果,ECCMID 2009, p

31、1620,VANCOMYCIN AUC24/MIC、Cmax/MIC、T>MIC mice S. aureus mice thigh infection,,,,,,,,,,,,,,,,,,,R2=90%,,,,,,,,,,-4,-2,0,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-4,-2,0,2,,,,,,,10,100,1000,10,100,1000,1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-4,-2,0,

32、2,,,,,40,100,120,0,20,60,80,R2=56%,R2=75%,,,Free drug AUC24/MIC,Free drug Cmax/MIC,Free drug %T>MIC,CFU change in Lg10/thign,,,,,,,,,,,,,,,,,,CID 2006,42(suppl 1):S35,Vancomycin safety,Cancer 1998;83:2597,惡唑烷酮類——利奈唑烷

33、,Linezolid 抗菌機制,Linezolid 抗菌譜,Gram-positive microorganisms: 屎腸球菌(包括VRE) 金黃色葡萄球菌(包括MRSA)肺炎鏈球菌(包括PRSP)無乳鏈球菌化膿性鏈球菌糞腸球菌(包括VRE)表皮葡萄球菌(包括MRSE)溶血葡萄球菌草綠色鏈球菌Some anaerobic bacteria:,vancomycin/aztreonam vs linezolid/azt

34、reonam for the treatment of HAP,CID 2001,32:402,注意: 耐藥性,抗菌機制:50S亞基中23S rRNA V區(qū)結合耐藥機制: 23S rRNA V區(qū)點突變, G2576T疊加性: 5-6個23S rRNA 基因逐步變異交叉耐藥:氯霉素,鏈陽霉素,林可霉素Enterocccus, Staphylococcus臨床菌株已有報道實驗室篩選,23S rRNA 點突變量與耐藥關系,AAC

35、 2008,52(4):1570-1572,,,其他抗陽性菌藥物,StreptograminsDapotomycin KetolidesTigecycline Ceftibiprole Ceftaroline Sitafloxacin ……,大環(huán)內酯類,(大環(huán)內酯類,氮內酯類,酮內酯,酰內酯 ),macrolides,12-membered ring14-membered ring15- membered

36、 ring16- membered ring,methymycin,Natural erythromycin A,B,C etc,Semisynthetic Clarthromycin Dirithromycin Flurithromycin Roxithromycin,Ketolides telithromycin cethromycin,AzithromycinSpiramycin,,,,大環(huán)內酯類分類,Ph