臨床抗生素藥理講稿

1、抗生素臨床藥理,李彩娥,臨床藥理,藥物代謝動力學藥物效應動力學藥動學、藥效學與療效的關系,劑量用法,血清濃度,感染部位濃度,生物效應,,,,Pharmacokinetics 藥動學,Pharmacodynamics 藥效學,抗菌藥物的藥動學與藥效學,臨床藥理,藥物代謝動力學Pharmacokinetic PK-概念,PK定義：在經典的藥理學中的定義是機體對藥物的作用，任何藥物在人體內的吸收(Ab

2、sorb)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)和消除(Elimination)的過程(ADME)以數學方程式加以描述，此即為臨床藥物代謝動力學。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關系。,藥物代謝動力學Pharmacokinetic PK,經典定義：是機體對藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內過程，A.D.M.E,Dis

3、tribution,Oral Ingestion,Absorption,Blood,Excretion,,,,,,Metabolism,IV,,,,血藥濃度,,時間,Area under the curve,,,Cmax,抗菌藥物的殺菌主要PK參數,藥動學的重要參數,,,Tmax,,,藥動學的基本概念,藥時曲線和藥時曲線下面積（AUC） - 藥時曲線反應藥物進入人體后其濃度隨時間變遷，該曲線下面積即稱為藥時曲線下面積峰值血藥濃

4、度（Cmax）/達峰時間（Tmax） - Cmax：藥物進入人體后所能達到的最大血藥濃度水平成為峰值血藥濃度。 - Tmax：從藥至達到峰值血藥濃度的時間。,藥動學的基本概念,生物半衰期（t1/2) - 藥物自體內消除半量所需時間成為生物半衰期，簡稱半衰期。穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css） - 臨床上多次給藥時，若以一定時間間隔、以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一

5、定水平內上下波動，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。生物利用度 - 血管外給藥者藥時藥物被吸收進入血液的速度和程度,藥物效應動力學（Pharmacodynamics PD-概念）,PD定義是藥物對機體的作用(What the drug does to the body)，研究藥物對機體的作用及作用原理，簡稱“藥效學”。PD著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機制以及藥物濃

6、度與藥物效果、藥物毒性的關系,藥效學的基本概念,抗菌譜抗菌活性抑菌濃度殺菌濃度抗生素后效應（PAE）抗菌素后白細胞活性增強效應（Postantibiotic leukocyte enhancement, PALE）,抗菌譜,定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍，稱為抗菌譜?？咕秶〉姆Q為窄譜抗菌素，如萬古霉素、I代頭孢菌素。對多數細菌（如包括G＋和G－菌）稱為廣譜抗生素，如2、3、4代頭孢菌素,抗菌活性,定義：抗菌活

7、性是藥物抑制或殺滅微生物的能力?？捎盟幟粼囼炦M行測定。在不引起毒性的情況下，感染部位的某種抗菌藥物的濃度應盡可能得高，從而確保有效殺滅致病菌，此時也可認為致病菌對該抗菌藥物敏感。通常用抑菌濃度和殺菌濃度來表現。,血藥濃度與療效及毒性關系,最低抑菌濃度,MIC 最低抑菌濃度，指用肉眼觀測時能夠抑制培養(yǎng)基內細菌生長的最低抗菌濃度。MIC50 指抑制某種細菌50%菌株生長的最低抗菌藥物濃度。MIC90 指抑制某種細菌90%菌株生

8、長的最低抗菌藥物濃度。MIC值低，表明某種抗菌藥物的體外抗菌活性相對較強。,Control,1 ?g/ml,2,4,8,16,32,64,128,256,抗生素濃度,MIC Determinations-Broth Macrodilution Method,MIC=16µg/ml,,殺菌濃度,MBC 指抗菌藥物使試驗菌最初的活菌總數減少99.9%或以上所需要的最低抗菌藥物濃度。MBC50 指一批試驗菌中，抗菌藥物能

9、將50%受試菌的最初活菌總數殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。MBC90 指一批試驗菌中，抗菌藥物能將90%受試菌的最初活菌總數殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。,最低殺菌濃度MBC,最低殺菌濃度：是指抗菌藥物使試驗菌最初的活菌總數減少99.9%或以上所需要的最低抗菌藥物濃度。,,此試管所加的藥物濃度為MIC值MIC=4µg/ml,,此試管所加的藥物濃度為MBC值MBC=16µg/ml,藥敏試驗的

10、判斷標準,微生物對抗生素是敏感還是耐藥的判斷，主要是通過將試驗得出的MIC值同確定的藥物臨界濃度標準進行比較分析得出，特定藥物的臨界濃度有不同的標準，國內常用的是是由CLSI/NCCLS制定的標準。臨界濃度:又叫折點（breakpoint）。即根據抗菌藥物抑制細菌生長所需要的MIC結合常用劑量時在人體內所能達到的血藥濃度劃分細菌對各種抗菌藥物敏感和耐藥的界限。,培訓材料，僅供內部使用,折點(breakpoint),,,舉例：,用紙片擴

11、散法測得利奈唑胺對腸球菌的抑菌圈直徑為22mm，S/I/R？,用稀釋法或E-test法測得利奈唑胺對腸球菌的MIC為8µg/ml，S/I/R？,,,I,R,實驗室獲得的信息,臨床需要的信息,結果解釋,敏感（susceptible）：表示測試菌能被測定藥物常規(guī)劑量給藥后在感染部位達到的藥物濃度所抑制或殺滅，感染被治愈。中介 (intermediate) : 指藥物在體內生理濃集的部位或允許加大藥物劑量治療時有效；該范圍還作為

12、一緩沖區(qū)，避免由于微小技術誤差導致的結果錯誤解釋。耐藥（resistant）：表示測試菌不能被在體內感染部位所能達到的抗菌藥物濃度所抑制，治療無效。,培訓材料，僅供內部使用,抗生素后效應,抗生素后效應（PAE）抗菌藥物作用于細菌一定時間停止接觸后，其抑制細菌生長的作用仍可持續(xù)一段時間，此時間（h）即為PAE。反應抗菌藥物對細菌的持續(xù)作用，故而又稱持續(xù)效應（persistent effect）對G+菌，所有抗生素都有PAE.對

13、G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內酰胺類對該類菌無PAE或很短，但碳氫酶烯類對綠膿桿菌的PAE較長,抗菌素后白細胞活性增強效應（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE）,在一些抗菌藥物的作用后，白細胞吞噬活性或胞內殺菌作用表現出明顯的增強，可看作另外一種形式的PAE，表現為PAE延長（體內和體外）。有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示最較的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)

14、內酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類常可使PAE延長一倍（對G-菌）,,藥動學/藥效學參數,,,,,血 藥 濃 度,0 12 24,,1,10,Cmax,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,,T＞MIC,Sub-MIC,PAE,（mg/L）,時間（h）,抗菌藥物的PK/PD分類,濃度依賴性（Concentration-

15、dependent）抗菌藥物濃度與殺菌活性正相關，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加。主要參數為AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。時間依賴性（Time-dependent）抗菌藥物殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常4～5×MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強度不再增加，主要參數為Time>MIC%,依據PK/PD的抗菌藥物分類,時間依賴性,與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長,,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃

16、度,抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關,時間依賴且PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多數β-內酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內酯類、唑類抗真菌藥,主要參數AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要參數T>MIC,主要參數 T>MIC,, PAET1/2 AUC/MIC,

17、,,,,,,,,,,,,,,,濃度依賴性,結合PK/PD合理使用抗生素,時間依賴性抗生素 關鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間 臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間濃度依賴性抗生素 關鍵：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數在藥量足夠時參考半衰期可能減少,這類抗生素的PD參數為T>MIC，其超越MIC或MBC的時程

18、。本類抗生素到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。多無PAE，濃度降至MIC時間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達臨床細菌學治愈。故應一日多次給藥，一般3-4個半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時，故12-24小時給藥一次即可，而不降低療效。碳氫酶烯類中的亞胺培南、美羅培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當延長給藥時間間隔，采取1-2

19、次/日的給藥方案,?-內酰胺類PD特性與給藥方案,大環(huán)內酯類的PD特性與給藥方案,基本屬時間依賴性，但差異較大，難用一類參數描述。紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與?-內酰胺類相似符合T>MIC, T>MIC%期望值為40-50%,應多次給藥。 克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細胞，而阿齊霉素具有從細胞緩慢外排特點，藥物在白細胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放

20、系統作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應大于30，只需一次/日給藥。,氨基糖苷類的PD特性與給藥方案,氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強。持續(xù)長久的藥效及PAE及PALEPK/PD評價參數為Cmax/MIC, 對常見細菌的期望值應在8-10以上。PAE也具有濃度依賴性建議一日單次足量給藥：耳、腎細胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時

21、，盡管Cmax相對低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質攝取，易造成蓄積中毒,氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案,濃度依賴性抗生素，PAE較長。PK/PD評價參數為AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC AUC0-24/MIC 期望值必須>100-125 Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應用爭議較大。 FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請。,Thanks for you