甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展最終

1、內(nèi)容提要,,一種器官特異性自身免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病的20％近年來(lái)在我國(guó)有增高趨勢(shì),甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO),TAO病理改變,眼外肌,眶脂肪,單個(gè)核細(xì)胞、CDR-陽(yáng)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),CD45RO陽(yáng)性的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在浸潤(rùn),TAO眼眶組織免疫組化,TAO眼眶組織免疫組化,anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (C) anti-11-la-antibody; (D)

2、isotype control IgG-antibody,TAO發(fā)病機(jī)制,細(xì)胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細(xì)胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途徑等，正向調(diào)控脂肪細(xì)胞分化增殖；危險(xiǎn)因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復(fù)視增加3.1倍，療效顯著降低,體液免疫途徑,細(xì)胞免疫途徑,Ca

3、wood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464.,,,？,？,甲狀腺相關(guān)性眼病眼眶成纖維細(xì)胞microRNA調(diào)控促甲狀腺激素受體表達(dá)的機(jī)制研究,上海市科委基礎(chǔ)重點(diǎn)項(xiàng)目 （08JC1407400）,TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞TSHR表達(dá)升高,TSHR表達(dá)水平與CAS評(píng)分正相關(guān),結(jié)果,,,

4、qRT-PCR檢測(cè)兩組差異結(jié)果,miRNA芯片篩查,預(yù)測(cè)以TSHR為靶基因的miRNAs第42位,注：-> 促進(jìn)，-| 抑制。,,生物信息學(xué)分析,國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目（81170728）miR-143靶向調(diào)控TSHR基因促進(jìn)甲狀腺相關(guān)性眼病發(fā)病的機(jī)制研究,,內(nèi)容提要,,根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進(jìn)型 95%功能低下型,TAO臨床分型,,廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結(jié)膜水腫

5、，眶周水腫和眼球運(yùn)動(dòng)障礙等嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致暴露性角膜炎、復(fù)視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首,TAO臨床表現(xiàn),由于TAO嚴(yán)重程度不同，與其治療密切相關(guān)，常用TAO的嚴(yán)重程度及活動(dòng)度來(lái)評(píng)價(jià)病情：眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即NO SPECS標(biāo)準(zhǔn)眼部病變的臨床活動(dòng)性評(píng)分，即CAS評(píng)分復(fù)視的主觀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),TAO嚴(yán)重程度評(píng)分,,臨床活動(dòng)性積分(Clinical activity score, CAS) ：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右

6、上下運(yùn)動(dòng)感疼痛；3)眼瞼充血；4)眼結(jié)膜彌漫性充血；5)球結(jié)膜水腫；6)眼阜水腫；,TAO臨床活動(dòng)性評(píng)分,7)眼瞼水腫；8)突眼度在1～3個(gè)月內(nèi)增加2mm或以上；9)1～3個(gè)月內(nèi)視敏度下降1行；10)1～3個(gè)月內(nèi)眼球運(yùn)動(dòng)在任何方向下降5。或以下。,以上每點(diǎn)為1分。0～2為無(wú)活動(dòng)；3～6為輕度活動(dòng)；7～10為活動(dòng)。,復(fù)視的主觀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),內(nèi)容提要,TAO輔助檢查,實(shí)驗(yàn)室檢查：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲

7、狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗(yàn)T3抑制試驗(yàn),（二）影像學(xué)檢查：眼科A超：精確地測(cè)量眼肌的厚度眼科B超：形象和準(zhǔn)確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準(zhǔn)確地判斷病變的組織結(jié)構(gòu)眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變，評(píng)判眼病活動(dòng)度核素掃描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶斷層顯像，可以評(píng)判眼病活動(dòng)度,TAO輔助

8、檢查,影像學(xué)檢查,影像學(xué)檢查,TAO診斷,90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進(jìn)病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動(dòng)、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動(dòng)受限及復(fù)視等。不典型的病例需通過(guò)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及其他檢查，可進(jìn)行判斷。,TAO診斷,參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體

9、征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；眼外肌受累，眼球活動(dòng)受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺(jué)、視野異常，無(wú)法用其他病變解釋。,TAO診斷,參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突

10、出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類(lèi)似體征。,內(nèi)容提要,TAO治療方法,藥物治療免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素、環(huán)保霉素A等生長(zhǎng)抑素各種中藥 各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華 聯(lián)合治療 球后照射眼部局部注射眶部減壓手術(shù)血漿置換,糖皮質(zhì)激素治療,糖皮質(zhì)激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，是目前中重度活動(dòng)期TAO的首選治療方法治療方案口服用藥：強(qiáng)的松60-100 mg／d，3-6個(gè)月；靜脈注

11、射：乙酸甲基強(qiáng)的松龍0．5-1．0g／d，每周3d，應(yīng)用3周(尤對(duì)嚴(yán)重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結(jié)膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg /周療效為63％～77％ ，療程往往局限于3～6個(gè)月,推薦累積的激素用量不超過(guò)6 g。,免疫抑制治療,高劑量糖皮質(zhì)激素不能取得良好效果時(shí)，可以嘗試環(huán)孢素A 與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療可改善眼部不適及充血癥狀 可減少激素用量, 使患者容易接受對(duì)眼外肌功能恢復(fù)、突眼效果不著,生長(zhǎng)抑素治療

12、,生長(zhǎng)抑素可以阻斷IGF-1 與其受體的結(jié)合并減少血漿中的生長(zhǎng)激素從而抑制IGF-1 的作用。奧曲肽( octreotide) 和蘭瑞泰( lanreotide) ，作用于SSTR2 和SSTR5SOM230 可與除SSTR4 以外的各亞型SSTR 作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費(fèi)用高，臨床應(yīng)用較少體外實(shí)驗(yàn)顯示SOM230 比奧曲肽具有更強(qiáng)的對(duì)前脂肪細(xì)胞增殖及向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化的抑制作用。,其他免疫抑制治療,抗CD20 單克隆抗體

13、立妥昔( Rituximab，RTX) ，通過(guò)與成熟B細(xì)胞表面表達(dá)的CD20的黏合從而阻斷B細(xì)胞的活化與分化，但不影響干細(xì)胞分化為B 細(xì)胞及漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿可以抑制白細(xì)胞的吞噬、黏附作用，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖及其功能療效及安全性有待進(jìn)一步的證實(shí)。,其他免疫抑制治療,細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑：己酮可可堿( pentoxifylline，PTX) 可以抑制人類(lèi)白細(xì)胞抗原( HLA) -DR 的表達(dá)

14、和TNF-α的轉(zhuǎn)錄，抑制成纖維細(xì)胞增生、前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞以及GAG的分泌。TNF-α 單克隆抗體英夫利昔單抗( Infliximab) 和可溶性TNF受體依那西普( Etanercept) 目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。,其他藥物治療方法,抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過(guò)氧化物，從而抑制眼眶成纖維細(xì)胞增殖和GAG 產(chǎn)生?？擅黠@改善眼部疼痛及復(fù)視，但突眼改善不佳。過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體γ（PPA

15、R-γ)拮抗劑：PPAR-γ是一類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子，參與脂肪形成， PPAR-γ激動(dòng)劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，PPAR-γ 拮抗劑可能成為今后治療TAO 的新方法。,眼眶放射治療,激素治療無(wú)效，同時(shí)伴有進(jìn)行性突眼、眼球運(yùn)動(dòng)障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對(duì)放射治療相對(duì)敏感?？梢詺麑?duì)放射線敏感的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，對(duì)突眼或眼球活動(dòng)受限以及復(fù)視效果較好。治療方案 累積劑量20 Gy , 每周1 Gy, 共20周眼眶放射

16、治療與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用糖尿病視網(wǎng)膜病變和潛在病變者為絕對(duì)或者相對(duì)禁忌證,手術(shù)治療,眼眶減壓術(shù)的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，引起視神經(jīng)病變，視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。主要手術(shù)方式提上瞼肌后徙術(shù)、提上瞼肌截除術(shù)、Muller肌后徙術(shù)軟骨片或異體鞏膜片移植眼瞼縫合眶減壓術(shù)可有效地改善復(fù)視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適等，提高患者生活質(zhì)量。,甲狀腺相關(guān)

17、性眼病嚴(yán)重程度、治療療效及安全性的影響因素分析,碩士研究生 ：梁翠指導(dǎo)老師：石勇銓,激素沖擊治療患者基本情況,不同年齡組患者男女比例、體重、CAS評(píng)分、NOSPEC評(píng)分分析,NOSPEC評(píng)分男性患者高于女性,注：*為P<0.05,**為P<0.01。,不同性別眼征改善情況,其它因素與眼征改善相關(guān)情況,眼征改善與各影響因素的Spearman相關(guān),注：*為P<0.05,**為P<0.01。,眼征是否改善與各因素的