治療細菌感染藥物

1、治療細菌感染藥物,中國藥科大學藥學院 于 鋒,,(1) 定義 ：細菌和其他微生物、寄生蟲所致疾病的藥物治療。 包括： 抗微生物藥(antimicrobial drug) 抗寄生蟲藥(antiparasitic drug),化學治療學(chemotherapy, 化療),(2) 化療目的,藥 物,機 體,,,防治作用與不良反應,藥效學,藥動學,吸收、分布、代謝、排泄,,,病原微生物

2、,抗微生物藥,,,,,,,抗菌作用,耐藥性,抗病能力,致病作用,不良反應,體內(nèi)過程,機 體,,,,(3) 評價指標化療指數(shù) (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95,CI↑,藥物治療效果↑,,,,對機體的毒性↓,臨床價值↑,抗微生物藥物(antimicrobial drugs),(1) 定義：抗感染藥物：用以治療各種病原體(細菌、病毒、衣

3、原體、支原體、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲等)所致感染的各種藥物。抗菌藥物：具有殺滅或抑制細菌的藥物?？股兀河晌⑸锖铣傻哪墚a(chǎn)生抑制或殺滅其他微生物的化學物質。抗菌藥：由人工合成的具有殺滅或抑制微生物的藥物。,,(2) 評價指標 a. 抗菌譜 (antibacterial spectrum) 窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥 b. 抗菌活性 (antibacterial activity)

4、 抑菌藥與殺菌藥 體外活性表達方式 最低抑菌濃度與最低殺菌濃度,抗菌作用機制,1.抑制細胞壁的合成 2.影響胞漿膜通透性3.影響胞漿內(nèi)生命物質的合成 —— 影響葉酸代謝 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白質合成,N-乙酰胞壁酸前體 N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶 粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸 直鏈十肽

5、 粘肽 五肽復合物 脂載體 二糖復合物,,,,,,,——抑制細菌細胞壁的合成 ——,,,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細胞膜外,磷霉素→,萬古霉素 ↓,桿菌肽 ↓,?-內(nèi)酰胺類 ↓,——影響胞漿膜通透性——,氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥,→ 通過離子吸附作用→ 與G- 菌胞漿膜磷脂結合→ 與真菌胞漿膜固醇類物質結合→ 抑制真菌胞漿膜

6、麥角固醇合成,—— 影響葉酸代謝 ——,谷氨酸 食物 + 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 +對氨苯甲

7、酸 一碳單位 (PABA)

8、 核酸合成,↑磺胺砜類對氨水楊酸,↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶,,,,,,,喹諾酮類 抑制DNA回旋酶→ 復制受阻 → DNA合成↓ 利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉錄受阻 →mRNA↓,—— 抑制核酸合成 ——,︱抑制細菌蛋白質合成︱,氨基苷類 　→ 影響蛋白質合成全過程四環(huán)素類 　→ 通過與 30S 核糖體亞基結合氯霉素類林可霉素類 　通過與 50S 核糖體亞基結合 大環(huán)內(nèi)酯類,,細菌

9、的耐藥性,突變耐藥性(固有耐藥)：染色體遺傳基因介導的耐藥性，是代代相傳的天然耐藥性，比較穩(wěn)定，其產(chǎn)生和消失與藥物接觸無關。質粒介導的耐藥性(獲得耐藥)：是細菌在接觸抗生素后改變代謝途徑而產(chǎn)生的抵抗抗生素不被殺滅的能力，所帶的耐藥基因通過轉化、轉導、接合及易位，在微生物間傳播。幾乎所有致病菌均可具有耐藥質粒，對臨床更具有重要意義。質粒：是存在于胞漿中的環(huán)狀雙螺旋結構的DNA，攜帶具有遺傳功能的基因成分，包括耐藥基因。,常見固有耐藥和

10、獲得耐藥舉例,耐藥性產(chǎn)生機理,1.產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶①β內(nèi)酰胺酶：青霉素酶、頭孢菌素酶、頭孢呋新酶、金屬β內(nèi)酰胺酶(可由質粒介導，能快速傳播)； 幾乎所有G-菌均可產(chǎn)生某些染色體介導的β內(nèi)酰胺酶。②氯霉素乙酰轉移酶：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、G-桿菌等產(chǎn)生，質粒所控制；③氨基苷鈍化酶：基本均由G-產(chǎn)生，多由質粒所控制。,耐藥性產(chǎn)生機理,2.細菌改變細胞外膜的通透性 細菌細胞壁的屏障作用，阻止藥物

11、進入細菌抵達作用靶位。,銅綠假單胞菌對氨芐青霉素的耐藥—固有耐藥性(MIC,mg/L),耐藥性產(chǎn)生機理,機理：外膜的屏障作用與外膜(out membranes)的porin蛋白有關。Porin蛋白組成充滿水的傳送通道；親水性溶質如β內(nèi)酰胺類抗生素易通過通道進入菌體；細菌改變外膜porin蛋白組成功數(shù)量而改變其通透性而產(chǎn)生耐藥性。 porin蛋白1a的通透性>1b的通透性5~6倍 傳送膜通道：1a成份>

12、;1b成份，通道開放； 1b成份>1a成份，通道關閉。,,耐藥性產(chǎn)生機理,3.改變靶位蛋白細菌靶位蛋白的功能：維持細菌正常形態(tài)與功能。藥物與其結合后，影響了細菌的形態(tài)、功能、分裂繁殖等，使細菌溶解死亡，發(fā)揮其抗菌作用。當①靶位蛋白與抗生素的親和力降低，或②靶位蛋白數(shù)量發(fā)生改變，藥物不能與其結合。β內(nèi)酰胺類抗生素作用靶位：青霉素結合蛋白(pinicillin-bind

13、ing proteins，PBPs),耐藥性產(chǎn)生機理,機理：①1個或數(shù)個PBPs對抗生素的親和力降低；②產(chǎn)生敏感菌所沒有的新PBP（如PBP2’）?、牌渑c抗生素親和力極低；?、凭哂衅渌哂H和力的PBPs的功能，當其它高親和力PBPs與抗生素結合時，PBP2’可取代其功能而使細菌不被抗生素殺滅。,耐藥性產(chǎn)生機理,4.改變代謝途徑　對磺胺敏感的細菌可改變?nèi)~酸代謝途徑：①產(chǎn)生較多的對氨苯甲酸（PABA）或二氫葉酸合成酶；②直接利

14、用外源性葉酸。,合理使用,1.基本原則①病原學檢查，嚴格掌握適應癥：藥敏試驗；②按照患者生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥；⑴新生兒肝臟酶系發(fā)育不全，某些藥物代謝酶分泌不足；血漿蛋白結合藥物能力較弱，游離血濃較高；腎小球濾過率較低，β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等排泄較慢，t1/2延長；,合理使用,⑵老年人血漿白蛋白較低，腎功能亦減退，與青壯年相比，相同劑量時血濃較高， t1/2延長，用藥量宜小，并根據(jù)腎功能情況予以調整。⑶孕婦：肝臟

15、易受藥物損害。　　四環(huán)素→肝脂肪變性；鏈霉素、卡那霉素→可能使胎兒聽神經(jīng)受損；⑷肝、腎功能減退時，可在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生毒性。肝功降低：避免使用主要經(jīng)肝代謝和對肝臟有損害的藥物。腎功降低：根據(jù)t1/2決定給藥間隔時間。,合理使用,③嚴格控制或盡量避免使用抗生素的情況：病毒性疾病或估計為病毒性疾病者不宜用；發(fā)熱原因不明者不宜用；短期發(fā)熱：病毒、腫瘤、肝炎、風濕病等?？垢腥舅幉皇墙鉄崴帯Ｆつw、粘膜等局部應用盡量避免。④注意藥

16、物相互作用和靜脈應用的配伍藥物之間相互作用：　　影響療效（殺菌藥與抑菌藥）體內(nèi)過程、毒副作用（頭孢+氨基糖苷類）等。配伍禁忌：使溶液變色、混濁或影響活性等。,合理使用,2.抗菌藥物的預防性應用主要適應癥（占用藥總量30~40%)：①風濕熱患者：青霉素G，控制咽喉部溶血性鏈球菌，預防風濕熱復發(fā)。②風濕性或先天性心臟病患者：拔牙、扁桃體摘除、口腔較大手術。預防感染性心內(nèi)膜炎。③流腦流行時用磺胺藥或其它藥物預防。④戰(zhàn)傷或外傷用

17、青霉素G，預防氣性壞疽。⑤結腸手術前后口服藥物，預防腸道菌引起感染。⑥新生兒用抗菌藥物滴眼，預防新生兒眼炎。,合理使用,3.抗菌藥物的治療性應用①藥代動力學 全身應用抗菌藥物后(po, im, iv或iv gtt，口服不吸收除外)⑴血濃高峰約在0.5~4 h后，迅速分布至全身各組織、體液中。肝、腎、肺等組織中濃度大多較高，約為血濃的50~100%。⑵部分藥物與血清蛋白結合，無抗菌活性，不易通過屏障，但結合松馳、

18、可逆，當游離藥濃下降時漸釋出。,合理使用,⑶口服吸收吸收完全，可達90%以上：頭孢氨芐，阿莫西林，利福平等。與金屬離子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等結合，吸收降低：四環(huán)素類。胃酸破壞：青霉素G。很少吸收(0.5~3%)：氨基苷類。⑷特殊分布：腦脊液：磺胺藥（磺胺嘧啶SD）。前列腺：四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類等。骨組織：林可，克林、磷霉素等，骨中藥濃較大。胎兒：氨基苷類，副作用大。,合理使用,⑸代謝：喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、

19、利福平等主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能受損時減量；磺胺類乙酰化代謝物溶解度降低。(6)排泄尿：大部分經(jīng)尿排出，尿中濃度高，可達血濃的數(shù)十至數(shù)十倍。氨基苷類、萬古霉素，喹諾酮類尿中濃度高；丙磺舒抑制青霉素類從腎小管分泌；糞：除口服不吸收者外，其它在糞便中濃度較低，進行肝腸循環(huán)者糞中排出較多。大環(huán)內(nèi)酯類主要經(jīng)膽汁排出，有腸肝循環(huán)。其他：磺胺類自腎小管濾過排出和乳汁排出。,合理使用,②正確選用 根據(jù)抗菌譜、抗菌作用及常見感染性疾病的主

20、要病原菌（見書）。,合理使用,4.抗菌藥物的聯(lián)合應用①聯(lián)合應用可能產(chǎn)生的各種結果⑴無關作用：總的作用不超過聯(lián)合用藥中較強者。⑵累加作用：聯(lián)合的結果相當于相加的總和。⑶協(xié)同作用：合用結果好于累加。⑷拮抗作用：合用結果較其中較強者差。,,+,FIC指數(shù) ＝,甲藥聯(lián)合時的MIC,甲藥單獨時的MIC,乙藥聯(lián)合時的MIC,乙藥單獨時的MIC,,,無關作用：FIC＝1～2相加（累加）：FIC＝0.5～1協(xié)同作用：2,,按照藥物的作用性

21、質，通常可以將抗菌藥物分成四類：繁殖期殺菌劑（快速殺菌劑），如青霉素類；靜止期殺菌藥，如氨基苷類；快速抑菌劑（繁殖期抑菌劑），如大環(huán)內(nèi)酯類，氯霉素，四環(huán)素類等；慢效抑菌劑，也稱靜止期抑菌劑，如磺胺類。,常見的藥物用藥組合,⑴ 殺菌劑+靜止期殺菌劑：這類組合是最佳組合，可起到抗菌藥物間的協(xié)同作用。前者破壞細菌細胞壁的完整性，有利于后者進入菌體內(nèi)。如青霉素和慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎。⑵ 繁殖期殺菌劑+繁殖期抑菌劑：這種組合應

22、作一定的分析。一般情況下不這樣使用，因為此二類藥物聯(lián)合，可能產(chǎn)生拮抗，然而在某些特定的情況下是可以的。如流行性腦膜炎單用青霉素療效不佳時，加用氯霉素則可收到理想的治療效果。再如，當院內(nèi)感染是由于醫(yī)用裝置（如呼吸機的應用、靜脈導管或氣管插管等）所引起細菌的生物被膜病，則可先用14員或15員大環(huán)的紅霉素、克拉霉素等去穿透細菌生物膜，再聯(lián)用氟喹諾酮類藥物或β-內(nèi)酰胺類則可達到好的殺菌效力。,,⑶ 靜止期殺菌劑+繁殖期抑菌劑：該種聯(lián)合則應先用繁

23、殖期抑菌劑，再用靜止期殺菌劑，方可收到二藥相加或協(xié)同的療效，否則只能起單一靜止期殺菌劑作用。⑷ 繁殖期抑菌劑+靜止期抑菌劑：其作用也可起到累加的效果。⑸ 繁殖期殺菌劑+靜止期抑菌劑：聯(lián)合用藥的效果則要看給藥的順序。如先給繁殖期殺菌劑，再給靜止期抑菌劑，則二者聯(lián)合用藥為無關。但順序反之，則可明顯降低繁殖期殺菌劑的療效。⑹ 慢效抑菌劑和繁殖期殺菌劑：聯(lián)合使用可能出現(xiàn)無關作用，但在治療流行性腦膜炎時，青霉素和磺胺藥合用可提高療效。,合理

24、使用,②聯(lián)合療法的協(xié)同機理⑴作用于同一機理的不同環(huán)節(jié)序貫阻斷： 磺胺藥與TMP，使病原體的葉酸代謝受到序貫阻斷。作用于不同結合點： 氮卓脒青霉素→PBP2 其它青霉素→PBP3,,合理使用,⑵細胞外膜滲透性改變細胞壁滲透性改變 青霉素→細菌細胞壁合成受阻 氨基糖苷類→易于進入細胞細胞膜滲透性改變 兩性霉素B(

25、多烯類)：損傷真菌細胞膜，使其它抗菌藥物易于進入。⑶β內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸，舒巴坦抑制β內(nèi)酰胺酶，可使產(chǎn)酶耐藥菌轉而呈敏感?？死S酸+羥氨芐青霉素。,合理使用,⑷抑制不同的耐藥菌群 相互抑制或殺滅另一方耐藥變異株，從而抑制耐藥的產(chǎn)生或使其延遲出現(xiàn)。 抗結核病：對氨基水楊酸(PAS)、乙胺丁醇本身作用弱，與異煙肼，利福平合用可抑制或延緩結核菌對其的耐藥性。,合理使用,③聯(lián)合療法的

26、適應癥⑴病因不明而又威脅生命的嚴重感染：采取標本后開始聯(lián)合用藥，待確診后在調整用藥。⑵單一用藥不能控制的嚴重混合感染：如腸穿孔后的腹膜炎；創(chuàng)傷感染等。⑶單一抗菌藥物不能有效控制的感染：如感染性心內(nèi)膜炎；敗血癥。⑷較長期用藥有產(chǎn)生耐藥的可能者：如結核病；慢性尿路感染。,合理使用,⑸降低毒副作用：個別毒性較強的藥物，聯(lián)合用藥后可減少用量，從而減少毒性反應。如兩性霉素B與5-氟胞嘧啶；利福平和四環(huán)素。(6)一般藥物不易滲入感染部位：

27、如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。 聯(lián)合應用時應盡可能分開使用，以免產(chǎn)生理化性配合禁忌，如慶大霉素與羧芐青霉素，不宜放在同一輸液瓶中靜滴。,聯(lián)合用藥的缺點,抗菌藥物聯(lián)合用藥最明顯的缺點是增加毒性反應的危險性。同類藥物的聯(lián)合應用，除抗菌作用相加外，毒性也是相加的。如氨基苷類中同類藥物聯(lián)合應用常導致耳、腎和神經(jīng)肌肉阻滯毒性的增強。不同類別藥物合用也可導致毒性的增強，如氨基苷類和頭孢菌素類合用往往可導致腎毒性增強等。殺菌藥和抑菌