藥理學(xué)抗生素概論

1、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 周 虹,化學(xué)治療概念的提出,埃爾利希.P (Paul Ehrlich) －1908年提出化學(xué)治療的概念能選擇性地殺死病原微生物而不傷害人體的藥物,磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)與研究 －化學(xué)治療的里程碑,化學(xué)治療,—— 對(duì)機(jī)體內(nèi)的病原體，包括細(xì)菌及其他微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療，簡(jiǎn)稱化療。

2、 抗微生物藥 --抗菌藥 化療藥物分類 --抗真菌藥 --抗病毒藥 抗寄生蟲藥 抗惡性腫瘤藥,,抗微生物藥（antimicrobial drugs

3、) 指對(duì)病原微生物具有抑制或殺滅作用，用于防治感染性疾病的一類化療藥物。包括：◆抗生素 ◆人工合成抗菌藥 病原微生物:細(xì)菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒等 。,,●由微生物生物合成的；●具有抑制或殺滅其它微生物作用的化學(xué)物質(zhì),What is Antibiotics？,,藥物、病原體、宿主三者之間的相互作用。包括：①藥物對(duì)病原體的抗菌作用、機(jī)制及毒副作用；②耐藥性

4、產(chǎn)生及其機(jī)制；③宿主對(duì)藥物的藥動(dòng)學(xué)過程。,研究?jī)?nèi)容,抗菌藥：是指一類對(duì)細(xì)菌有抑制或殺滅作用的藥物，除部分抗生素外，還包括合成的抗菌藥，比如磺胺類、喹諾酮類等。青霉素、鏈霉素等抗細(xì)菌作用的抗生素也是抗菌藥。,常用術(shù)語,2. 抗生素（antibiotics):原意是指這樣的一種化學(xué)物質(zhì)，它由某種有機(jī)體（一般來說是某種微生物）所產(chǎn)生，在稀釋狀態(tài)下，對(duì)別種微生物有抑制或殺滅作用。 抗生素依據(jù)它們的作用對(duì)象以及功能的不同，

5、可分為抗細(xì)菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。 ◆天然抗生素 ◆人工半合成 ◆全合成抗生素。,天然抗生素：由微生物培養(yǎng)液中提取的，如青霉素G。 半合成抗生素：對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后獲得的， 如頭孢菌素。,常用術(shù)語,(3) 評(píng)價(jià)指標(biāo) 化療指數(shù) (chemotherapeutic i

6、ndex, CI)LD50/ED50 或 LD5/ED95,化療指數(shù)愈大，表明藥物毒性愈小，相對(duì)較安全，但并非絕對(duì)安全，如化療指數(shù)高的青霉素,幾乎對(duì)機(jī)體無毒性，但可致過敏性休克。,3.抗菌譜：指抗菌藥的抗菌范圍.,廣譜類： 如：氟喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素等。窄譜類： 對(duì)一種或有限的幾種病原微生物有抑制、殺滅作用的；如青霉素G、異煙肼等。,4. 抑菌藥、殺菌藥：抑菌藥：僅能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖而無殺滅作用；殺

7、菌藥：不僅能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖，而且能殺滅之；,5. MIC、MBC：,6.抗菌后效應(yīng)（Postantibiotic effect,PAE）：系指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物濃度下降,低于最小抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)或消除后,細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。,PAE 的發(fā)現(xiàn)提示： ◆抗生素在血清和組織濃度低于MIC時(shí)仍能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，使其有效性得以延續(xù)； ◆指導(dǎo)臨床更合理地制定抗感染治療方案的一項(xiàng)重要參數(shù)；

8、 ◆同時(shí)對(duì)簡(jiǎn)化治療、降低毒副作用及不良反應(yīng)、保持抗生素對(duì)細(xì)菌的敏感、減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生也有十分重要的意義，甚至對(duì)經(jīng)濟(jì)藥物學(xué)的開展也將產(chǎn)生積極的影響。,抗生素的作用機(jī)制,1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 2. 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜 3. 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 4. 抑制細(xì)菌核酸合成 5. 增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能,,,,,,,,,抗菌藥物的分類及作用機(jī)理,青霉素類 氨芐青霉素 鄰氯青霉素,RNA 合成抑制,喹諾酮類,利福霉素類,核酸

9、合成抑制,胞質(zhì)膜抑制,多粘菌素 B,,DNA 合成抑制,,磷霉素,,頭孢菌素類頭霉素類,,大環(huán)內(nèi)酯類　麥迪霉素　　紅霉素,,氯霉素,蛋白質(zhì)合成抑制,細(xì)胞壁合成抑制,,四環(huán)素類,,氨基糖苷類,1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成,細(xì)菌細(xì)胞壁：維持細(xì)菌正常外形。 出現(xiàn)缺損----膨脹、變形、破裂、自溶而死亡。主要結(jié)構(gòu)成分：胞壁粘肽N-乙酰葡萄糖胺和與五肽相連的N-乙酰胞壁酸重復(fù)交連而成；分為胞漿內(nèi)、胞漿膜及胞漿膜外三

10、個(gè)部分,磷霉素、環(huán)絲氨酸----阻礙胞漿內(nèi)粘肽前體N-乙酰胞壁酸 的形成；萬古霉素和桿菌肽 ----抑制胞漿膜階段的粘肽合成；青霉素類和頭孢菌素類 ----對(duì)胞漿膜外粘肽的交聯(lián)過程具有阻斷作用，能抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用；結(jié)核分支桿菌細(xì)胞壁含結(jié)核環(huán)脂酸 異煙肼和乙硫異煙胺能抑制結(jié)核環(huán)酸合成酶，使細(xì)胞壁結(jié)核環(huán)脂酸減少，這些作用均能使細(xì)胞壁產(chǎn)生缺損。,細(xì)菌細(xì)胞壁的

11、主要成分: 糖類、蛋白質(zhì)、類脂質(zhì) G+：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽） 50%-60% 耐胞內(nèi)20-30個(gè)大氣壓的滲透壓 G-：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低 外膜構(gòu)成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和 Porin蛋白,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成,2. 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜,細(xì)菌細(xì)胞膜：類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成。具有半透膜性質(zhì)，起著滲透屏障和運(yùn)輸物質(zhì)的作用。多粘菌素B

12、：與細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合；（多肽類抗生素）制霉菌素和兩性霉素B： 與類醇類結(jié)合，使細(xì)胞膜完整性受損，通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸等重要物質(zhì)外漏，從而使細(xì)菌死亡。,3. 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,細(xì)菌的核蛋白體由70s，有30s和50s亞基組成真菌核細(xì)胞的核蛋白體：為80s，有40s和60s亞基組成。（某些抗生素對(duì)細(xì)菌的核蛋白體具有高度選擇性。）氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類：能與50s亞基結(jié)合；氨基糖

13、苷類及四環(huán)素類：均能與30s亞基結(jié)合；抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成-----影響或中止細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。,4. 抑制細(xì)菌核酸合成,抑制核酸合成 喹諾酮類：抑制DNA回旋酶 利福霉素類:抑制DNA依賴RNA聚合酶, 影響 mRNA的轉(zhuǎn)錄。 灰黃霉素:化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于鳥嘌呤，能進(jìn)入DNA 分子干擾DNA的合成,影響細(xì)菌葉酸代謝：磺胺

14、類藥物,5. 增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能,頭孢地嗪、亞胺培南: 增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化、吞噬和殺菌能力。,抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分類：,1.β-內(nèi)酰胺類；2.四環(huán)類；3.氯霉素類4.氨基糖苷類；5.大環(huán)內(nèi)酯類；6.其他類,耐藥性： 指細(xì)菌與藥物反復(fù)接觸后，細(xì)菌對(duì)藥物敏感性下降甚至消失，造成抗菌藥物對(duì)耐藥菌感染的療效降低或無效。 種類： 固有耐藥性 獲得性耐藥性,,細(xì)菌的耐藥性,耐藥性

15、產(chǎn)生機(jī)制： 1、產(chǎn)生滅活酶 2、降低外膜通透性 3、改變靶位結(jié)構(gòu) 4、改變代謝途徑 5、加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng),耐藥機(jī)制 -------產(chǎn)生滅活酶,水解酶——β-內(nèi)酰胺類酶 合成酶——氨基糖苷類抗生素鈍化酶,氨基糖苷類抗生素鈍化酶：（aminoglycoside modifying enzyme）細(xì)菌在

16、接觸氨基糖苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用。常見的氨基糖苷類鈍化酶有： 乙酰化酶（acetylase， AAC） 腺苷化酶（adenylase, AAD） 核苷化酶(nucleotidylase, ANT) 磷酸化酶（phosphorylase, APH）,改變靶位結(jié)構(gòu),■靶蛋白改變-----降低與抗生素的親和力 ■新的靶蛋白結(jié)合 ■靶蛋白數(shù)量的增加，形成多重耐藥

17、機(jī)制,主動(dòng)外排系統(tǒng),特點(diǎn)： （1）主動(dòng)泵出：需能量 泵出系統(tǒng): 轉(zhuǎn)運(yùn)子，外膜蛋白和附加蛋白 （2）非特異性 （3）產(chǎn)生多重耐藥,（3）主要對(duì)β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素,細(xì)菌代謝途徑的改變,金葡菌對(duì)磺胺類藥物耐藥的原因： ◆對(duì)氨基苯甲酸生成增多 ◆耐藥菌株直接利用外源性葉酸,,避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,合理選用抗菌藥:足夠的劑量和療程 必要時(shí)聯(lián)合用藥:有計(jì)劃的輪換供藥 開發(fā)新的