藥理學(xué)抗菌藥概論

1、第三十八章 抗菌藥物概論,化學(xué)治療的概念　病原體　　　　　　　　藥物治療　微生物　　　　　　　　抗微生物藥　寄生蟲(chóng)　　　　　　　　抗寄生蟲(chóng)藥　腫瘤細(xì)胞　　　　　　　抗惡性腫瘤藥,,,,抑制或殺滅病原微生物的藥物抗菌藥：細(xì)菌、衣原體、支原體　　　　立克次體、螺旋體抗真菌藥：真菌抗病毒藥：病毒,機(jī)體,抗菌藥,病原微生物,理想的抗菌藥物：１、對(duì)細(xì)菌選擇性高，對(duì)人體不良反應(yīng)?。?、不易產(chǎn)生耐藥３、很好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2、４、強(qiáng)效、速效和長(zhǎng)效５、方便、經(jīng)濟(jì),抗菌藥物的常用術(shù)語(yǔ)　抗菌藥：包括抗生素和人工合成抗菌藥　抗生素：由各種微生物產(chǎn)生，能殺滅或抑制　　　　　其它微生物的物質(zhì)?！　　　　“ㄌ烊豢股睾腿斯ぐ牒铣煽股亍】咕V：抗菌藥物的抗菌范圍。 　　　　　廣譜抗菌藥 、窄譜抗菌藥,抑菌藥：抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖的抗菌藥物 殺菌藥：殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物最低抑菌濃度 ：在體外培養(yǎng)細(xì)菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(zhǎng)的最低藥物

3、濃度最低殺菌濃度 ：殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度,化療指數(shù)（CI） ：化療藥物的半數(shù)動(dòng)物致死量LD50與治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量ED50之比來(lái)表示：LD50/ ED50。抗生素后效應(yīng) （PAE） ：細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。首次接觸效應(yīng) （ＦＥＥ）：抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效 應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯

4、地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間(數(shù)小時(shí))以后，才會(huì)再起作用。,抗菌藥物的作用機(jī)制,通過(guò)特異性干擾細(xì)菌的生化代謝過(guò)程，影響其結(jié)構(gòu)和功能，使其失去正常生長(zhǎng)繁殖的能力而達(dá)到抑制或殺滅細(xì)菌的作用。,抗菌藥作用機(jī)制,細(xì)胞膜,細(xì)胞漿,細(xì)胞壁,蛋白質(zhì),抑制胞壁合成,影響蛋白質(zhì)合成,影響RNA合成,抑制葉酸代謝,抑制DNA合成,影響膜通透性,,,,,,,,,,,１、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成特異性：細(xì)菌菌體有細(xì)胞壁（保護(hù)菌體內(nèi)高　　

5、　　滲環(huán)境）　　　　人體細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁作用特點(diǎn)：殺菌藥　　　　　毒性小　　　　　對(duì)繁殖期殺菌作用強(qiáng),２、改變胞漿膜的通透性機(jī)制：與菌體細(xì)胞膜上的特殊成分結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性改變，重要物質(zhì)外漏，造成細(xì)菌死亡。特點(diǎn)：殺菌藥,３、抑制蛋白質(zhì)的合成特異性：細(xì)菌核糖體７０Ｓ：５０Ｓ、３０Ｓ　　　　人核糖體８０Ｓ：６０Ｓ、４０Ｓ抗菌藥物選擇性地抑制細(xì)菌核糖體的功能，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，而對(duì)人體蛋白質(zhì)合成無(wú)影響,３、

6、影響核酸和葉酸代謝 喹諾酮類(lèi): 抑制細(xì)菌DNA回旋酶, 從而抑制細(xì)菌的DNA復(fù)制利福平: 抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA多聚酶, 阻礙mRNA的合成磺胺類(lèi): 葉酸的重要性 細(xì)菌必須自身合成葉酸, 人體細(xì)胞可利用外源性葉酸 抑制二氫蝶酸合酶, 影響菌體內(nèi)葉酸代謝,細(xì)菌耐藥性,概念: 又叫抗藥性, 區(qū)別耐受性。產(chǎn)生原因：種類(lèi)：固有耐藥（天然耐藥）　　　獲得性耐藥機(jī)制：１、產(chǎn)生

7、滅活酶　　?。?、作用靶位改變　　　３、改變細(xì)菌外膜通透性 　　?。础⒂绊懼鲃?dòng)流出系統(tǒng),１、產(chǎn)生滅活酶　　細(xì)菌產(chǎn)生的使抗菌藥物失活的酶　　抗菌藥物在作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用 ①β-內(nèi)酰胺酶 ：對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥 ②氨基苷類(lèi)抗生素鈍化酶：乙?；浮⑾佘栈负土姿峄?③其他酶類(lèi),２、作用靶位改變由于改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白 細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來(lái)敏感菌沒(méi)有的靶蛋白 靶

8、蛋白數(shù)量的增加,３、改變細(xì)菌外膜通透性　細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過(guò)改變通道蛋白的性質(zhì)和數(shù)量來(lái)降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥。４、影響主動(dòng)流出系統(tǒng),耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式 　　　　　　　　突變 　　　　　　　　轉(zhuǎn)導(dǎo)　　　　　　　　轉(zhuǎn)化 　　　　　　　　接合,多重耐藥的概念：細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drug resistance MDR)，又名多藥耐藥?？咕幬锖侠響?yīng)用原則,第三十九章 β-內(nèi)酰

9、胺類(lèi)抗生素,β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素概念：指化學(xué)結(jié)構(gòu)中有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類(lèi)抗生素。分類(lèi)：青霉素類(lèi) 　　　頭孢菌素類(lèi) 　　　其他β-內(nèi)酰胺類(lèi),一、 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的共性１、化學(xué)結(jié)構(gòu),,,β－內(nèi)酰胺環(huán),,,青霉素類(lèi)6-氨基青霉烷酸,頭孢菌素類(lèi) 7-氨基頭孢烷酸,,,２、抗菌機(jī)制：?。保┳饔糜诩?xì)菌菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），抑制胞壁合成 ?！。玻┯|發(fā)細(xì)菌自溶酶活性 。３、作用特點(diǎn)：對(duì)人體毒性小，是殺菌藥，對(duì)繁

10、殖期殺菌作用強(qiáng)。,細(xì)胞壁,外膜,糖 肽,細(xì)胞膜,膜間隙,,４、耐藥機(jī)制：產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶 　　　　　　　PBPs的改變 　　　　　　　胞壁或外膜通透性改，影響藥物進(jìn)入 　　　　　　　增強(qiáng)藥物外排 　　　　　　　缺乏自溶酶,青霉素類(lèi)抗生素,結(jié)構(gòu)：三部分分類(lèi)：天然、半合成（側(cè)鏈不同）,根據(jù)抗菌譜分類(lèi)：１、窄譜青霉素類(lèi) ２、耐酸青霉素類(lèi) ３、耐酶青霉素類(lèi) ４、廣譜青霉素類(lèi) ５、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類(lèi)

11、６、主要作用于G-菌的青霉素類(lèi),一、窄譜青霉素類(lèi) 青霉素G （天然青霉素、芐青霉素）第一個(gè)用于臨床的抗生素,青霉素的發(fā)現(xiàn),１、化學(xué)性質(zhì)： 為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽 　　　　　 粉劑穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定（用前現(xiàn)配）　　　　　 不耐酸、堿、熱　　　　　 避免與醇、金屬、氧化劑合用本藥劑量用國(guó)際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位,２、體內(nèi)過(guò)程：

12、 不能口服，常作肌內(nèi)注射，吸收迅速且完全 ，也可靜脈滴注　　　主要分布在細(xì)胞外液、分布廣　　　全部以原形從腎排出，90%腎小管分泌３、制劑：青霉素G有水溶液、混懸劑和油劑，后兩種制劑的血藥濃度均很低，不適用于急性或重癥感染，僅用于輕癥病人或預(yù)防感染。,４、抗菌作用　　特點(diǎn)：作用強(qiáng)、繁殖期殺菌藥　　抗菌譜：①大多數(shù)G+球菌　　　　　　②G+桿菌　　　　　?、跥-球菌　　　　　　⑤螺旋體、放線桿菌 對(duì)多數(shù)G

13、-桿菌無(wú)效，對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 屬窄譜抗生素,1.金葡菌：90％ 2.淋球菌：多見(jiàn),耐藥性,５、臨床應(yīng)用：　　敏感菌所致感染的首選藥溶血性鏈球菌 ：蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等 肺炎球菌 ：大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等 草綠色鏈球菌 ：心內(nèi)膜炎 淋球奈瑟菌 ：生殖道淋病 腦膜炎奈瑟菌：流行性腦脊髓膜炎敏感的金黃色葡萄球菌 ：癤、癰、敗血癥,放線桿菌病、鉤端螺旋

14、體病、梅毒、回歸熱的治療 白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢膜梭菌所致的敗血癥的治療,6、不良反應(yīng) 1.過(guò)敏反應(yīng) — 主要不良反應(yīng) 皮膚過(guò)敏、血清病樣反應(yīng)較多見(jiàn) 過(guò)敏性休克：最嚴(yán)重。循環(huán)呼吸衰竭，中樞抑制重，表現(xiàn)有循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。,主要防治措施：①仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史　　　?、诒苊鉃E用和局部用藥；　　　　③避免在饑餓時(shí)注射青霉素；　　　?、懿辉跊](méi)有急救藥物　　　?、莩醮问褂?、用藥間

15、隔3天以上或換批號(hào)者必須做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用；　　　　⑥注射液需臨用現(xiàn)配；　　　?、卟∪嗣看斡盟幒笮栌^察30min，無(wú)反應(yīng)者方可離去；　⑧一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5～1.0mg，同時(shí)采用其他急救措施。,過(guò)敏原：,青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸；青霉素、6－APA高分子聚合物,2、赫氏反應(yīng) 用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象 表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛

16、、頭痛、心動(dòng)過(guò)速等 機(jī)理 ：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng) （2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋 預(yù)防：初次小劑量給藥,藥物相互作用,1. 丙磺舒 ＋ 青霉素 G：延長(zhǎng)作用時(shí)間。2. 與氨基甙類(lèi)協(xié)同抗菌，但不可混合注射。,半合成青霉素（一）耐酸青霉素（苯氧青霉素，非奈西林）：在發(fā)酵液中加入苯氧乙酸得到。特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，可口服　　　抗菌譜與天然青霉素相同，活性較

17、弱　　　用于輕癥或預(yù)防給藥,（二）耐酶青霉素類(lèi),異唑類(lèi)青霉素雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin）,異噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、雙氯西林） ：側(cè)連加上異噁唑環(huán)特點(diǎn)：耐酸、耐酶 　　　對(duì)敏感菌作用不及天然青霉素，對(duì)產(chǎn)酶菌有效） 主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌的感

18、染MRSA : 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,三、廣譜青霉素類(lèi) 藥物 ：氨芐西林 　　　羥氨芐西林（阿莫西林） 特點(diǎn)：　耐酸，不耐酶， 抗菌譜廣(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效 用于傷寒、副傷寒及G-菌引起的呼吸道、尿路、腸道等感染,特點(diǎn),? 不耐酸不耐酶——口服無(wú)效，對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效； ? 對(duì)大多數(shù)G-菌有效——可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染；

19、 ? 對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)——主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染,五、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類(lèi) 藥物：羧芐西林,（五）主要作用于G-菌的青霉素,美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特點(diǎn)： 1.對(duì)G-菌產(chǎn)生的?-內(nèi)酰

20、胺酶穩(wěn)定 2.主要用于G-桿菌所致的尿路感染,小 結(jié),小結(jié) 各種青霉素類(lèi)對(duì)胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性 天然青霉素：不耐酸不耐酶 耐酸青霉素類(lèi)：耐酸不耐酶 耐酶青霉素類(lèi)：耐酸耐酶 廣譜青霉素類(lèi)： 耐酸不耐酶 抗銅綠假單胞菌:不耐酸不耐酶,第三節(jié) 頭孢菌素類(lèi)抗生素,頭孢菌素類(lèi)抗生素是一類(lèi)廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類(lèi)抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個(gè)β_內(nèi)酰胺

21、環(huán),頭孢菌素類(lèi)抗生素 與青霉素相比： 作用機(jī)制同　　　　　　　對(duì)酶穩(wěn)定性高　　　　　　　抗菌譜廣　　　　　　　過(guò)敏反應(yīng)少，有交叉,常用頭孢菌素的分類(lèi) 第一代：頭孢噻吩 cefalothin 頭孢唑啉 cefazolin 頭孢氨芐 cefalexin 頭孢拉定 cefradin 等 第二代：頭孢呋辛 cefuroxime

22、 頭孢孟多 cefamandole 頭孢克洛 cefaclor 頭孢丙烯 cefprozil 等 第三代：頭孢噻肟 cefotaxime 頭孢曲松 ceftriaxone 頭孢他定 ceftazidime 頭孢哌酮 cefoperazone 第四代：頭孢匹羅 cefpirome 頭孢 吡肟 cefepime 頭孢利定 ce

23、folidin 頭孢噻利 cefoselis 等,（一）體內(nèi)過(guò)程,1.吸收：可口服、注射 2.分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，可透過(guò)血腦屏障 3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄 注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄,四代頭孢菌素比較：　　　　抗菌譜　　　酶穩(wěn)定性　　腎毒性第一代第二代第三代第四代,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑 克拉維酸（棒酸），舒巴坦