藥物性肝病研究

1、藥 物 性 肝 病,徐xx,北京大學(xué)第x醫(yī)院2012 . 3 . 27,Drug-induced liver injury，DILI,吃五谷雜糧,難免一病!,雷曼兄弟公司破產(chǎn)和美林公司被收購,2008年9月華爾街金融風(fēng)暴,危害無時不在!,Drug,Therapeutic Effects,AdverseEffects,,,,,,,,*Side Effects,*Toxicity,Allergy,Less Severe,More Se

2、vere,Not predictableNot dose related,* Predictable Dose related Extension of pharmacologic effects,,藥物,慢性肝炎、肝纖維化,肝硬化門脈高壓癥,酒精性,食管靜脈曲張出血,肝性腦病,腹水,肝癌,,,,,,,,,,,,其它并發(fā)癥（2型糖尿病）,80%~90%,60%~75%,0.

3、5%~5%/年,15%-30%,自身免疫,遺傳及代謝,,,病毒,藥物毒副作用不可避免!,,,,藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升,姚海,馬軍偉,李冰,董培玲,丁惠國▲.藥物性肝病與急性乙型肝炎臨床對比分析,貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,33（2）：169-172.,北京某醫(yī)院,中華醫(yī)學(xué)會消化協(xié)會肝膽學(xué)組《急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測的共識意見（０６年）》,老年人肝病>20%為藥物。,抗結(jié)核藥 32.7%中草藥 23.4%抗腫瘤藥

4、 10.9%解熱鎮(zhèn)痛藥 9.0%抗霉菌藥 6.3%抗生素 6.1%心血管藥 3.0%激素類藥 2.6%抗病毒藥 1.5 %抗甲狀腺及糖尿病藥 1.3%其他 3.3%,日本調(diào)查2001～2002年間的1016名藥肝, 減肥和保健藥占262例，占26% ！,引起肝損的藥物分類,導(dǎo)致肝損害的藥物種類,中草藥所致肝損害呈逐年上升趨勢，占所有藥物性肝損害20%~30% 。,解放軍某醫(yī)院報(bào)告,樊

5、艷華，樊賀紅，吳鐵鏞．中草藥所致肝損害．臨床藥物治療雜志，2005，3（5）：40-41．,,藥物種類與肝損程度,,北京大學(xué)第一醫(yī)院122例不同年齡段DILI患者例數(shù),,北京大學(xué)第一醫(yī)院122例引起DILI的藥物種類及構(gòu)成比,122例DILI患者中，由兩種或兩種以上藥物引起肝損害者42例，占34.43%（42/122）,北京大學(xué)第一醫(yī)院122例DILI患者發(fā)病時各臨床表現(xiàn)例數(shù),,北京大學(xué)第一醫(yī)院122例DILI患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,,,高

6、危人群或危險因素,遺傳因素——個體優(yōu)化治療HBV/HCV感染老年女性合并用藥大量飲酒,藥物性肝病患者女性占59.3%，急性乙型肝炎僅17.5%。,DILI的發(fā)病機(jī)制,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,藥物在肝臟中的代謝特點(diǎn)藥物性肝損傷的機(jī)制藥物及其代謝產(chǎn)物本身的作用機(jī)體的特異質(zhì)藥物性肝損傷的易患因素,藥物代謝,轉(zhuǎn)運(yùn)分泌,（MRP-2；P-糖）,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,藥物在肝臟中的代謝特點(diǎn)藥物性肝損傷的機(jī)制藥物及其代謝產(chǎn)物

7、本身的毒性作用機(jī)體的特異質(zhì)藥物性肝損傷的易患因素,藥物性肝臟損傷的機(jī)制,藥物本身對肝臟的損傷藥物及其代謝產(chǎn)物直接致肝損傷藥物及其代謝產(chǎn)物干擾細(xì)胞正常代謝，間接致肝損機(jī)體的特異質(zhì)反應(yīng)過敏性(免疫特異質(zhì)):可伴過敏癥狀代謝性(代謝特異質(zhì))：與藥酶遺傳多態(tài)性相關(guān),,藥物,與蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合,親電子基團(tuán),損傷肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++-ATP自穩(wěn)機(jī)制破壞線粒體受損細(xì)胞骨架破壞,肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞凋亡,,,,,,,耗竭

8、GSH、誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化,,藥物及其代謝產(chǎn)物本身毒性致肝損傷,,藥物代謝產(chǎn)物,CYP450,釋出酶類釋出溶酶體酶,其他自由基,氧自由基（O2）,,膜破壞,誘導(dǎo)免疫損傷,,,,,,藥物及其代謝產(chǎn)物干擾代謝間接致肝損傷,藥物干擾細(xì)胞代謝的某個環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細(xì)胞損傷或/膽汁淤積,藥物本身對肝臟毒性特點(diǎn),劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常固定、短暫暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實(shí)驗(yàn)動物模型上

9、可復(fù)制可預(yù)測性代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷,免疫介導(dǎo)的DILI機(jī)制,藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原，結(jié)合內(nèi)源性蛋白質(zhì)→免疫原→自身抗體肝細(xì)胞死亡或被破壞，免疫原→細(xì)胞吞噬、分解→CD4+細(xì)胞識別→細(xì)胞因子→激活CD8+T細(xì)胞→Fas或穿孔素介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡細(xì)胞因子在藥物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中具有重要作用：IFN-γ與肝細(xì)胞損傷有關(guān)，TNF-α與淤膽性損傷有關(guān)，IL-1O對這兩種因子及其引

10、起肝損傷有抑制作用,氟烷類麻醉藥致免疫性肝損傷,代謝特異質(zhì)：先天性遺傳缺陷，藥物代謝酶遺傳多態(tài)性→藥物代謝能力↓→藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積→發(fā)病,代謝特異質(zhì)性DILI,胰島素增敏劑曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有15萬2型糖尿病人應(yīng)用，肝損不斷出現(xiàn), 日本國內(nèi)緊急安全通報(bào)2000年3月禁用，用藥19萬人，153人肝損住院治療，死亡8人肝損屬特異質(zhì)，CYP2C19*2等位基因變異占46%,代

11、謝特異質(zhì)性藥物性肝病例舉,異煙肼快乙酰化、產(chǎn)生較多的乙酰肼→肝毒性谷胱甘肽合成酶基因缺陷，導(dǎo)致谷胱甘肽合成減少,機(jī)體特異質(zhì)性DILI特點(diǎn),與用藥劑量和療程無關(guān),常規(guī)劑量及正常用法時對大多數(shù)人是安全的，對肝臟的損傷僅發(fā)生在個別或少數(shù)人身上代謝性:多數(shù)在給藥較長時間后出現(xiàn), 常無變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn),再次給藥時復(fù)制出的表現(xiàn)出現(xiàn)時間也稍晚 不可預(yù)測性,在實(shí)驗(yàn)動物模型上常無法復(fù)制如為免疫介導(dǎo)的常有發(fā)熱、皮疹、EC↑等肝外表現(xiàn),藥物性肝病的易患因

12、素,藥物性肝病的易患因素,HCV （+） 藥物性肝炎增加5倍HIV （+) 藥物性肝炎增加4倍HCV（+）/HIV（+） 藥物性肝炎增加14.4倍,DILI的臨床表現(xiàn)及分類,急性藥物性肝炎,肝細(xì)胞型,肝內(nèi)淤膽型,(1)肝炎型,(2)脂肪肝型,(1)單純淤膽型,(2)淤膽伴炎癥型,(3)混合型,,,,慢性藥物性肝炎,1.慢性肝炎型,2.慢性肝內(nèi)淤膽型,3.腫瘤型,4.其他,,1.用藥后1～

13、4周內(nèi)出現(xiàn)肝臟損害表現(xiàn)(睪丸酮類激素等例外)2.初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象3.末梢血中嗜酸細(xì)胞>6％4.具有肝內(nèi)淤膽或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床表現(xiàn),診斷指標(biāo),5.淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞(白細(xì)胞)移動抑制試驗(yàn)陽性6.HBsAg、HBcAg和抗-HAV均陰性7.再次應(yīng)用相同的藥物，再度發(fā)生肝損害,診斷指標(biāo),具備上述第一條再加2～7條的任何兩條，即可考慮為藥物性肝炎,,DILI的臨床表現(xiàn),急性或慢性肝臟疾病

14、急性肝損傷約占報(bào)告病例數(shù)的9O％以上少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭肝臟的適應(yīng)性反應(yīng)：亞臨床性肝損傷，僅表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平輕微升高，一般不超過正常范圍上限的3倍，繼續(xù)使用，可通過適應(yīng)機(jī)制加以清除，不再有肝損傷；但特異質(zhì)或過敏，可發(fā)生嚴(yán)重致命的不良反應(yīng),按國際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)： 肝細(xì)胞性藥物性肝?。ˋLT/ALP>5） 膽汁淤積

15、性藥物性肝?。ˋLT/ALPALT/ALP>2） 肝血管損傷/腫瘤按病程特征： 急性藥物性肝病(肝臟炎癥在6月內(nèi)消退) 慢性藥物性肝病(> 6月或再次肝損傷),DILI的臨床分類,可預(yù)測性 — 常與藥物劑量有關(guān)，為直接肝細(xì)胞毒物。不可預(yù)測性 — 常與藥物劑量無關(guān)，屬“特異質(zhì)性”，損害較彌漫，可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和嗜酸細(xì)胞增高等全身癥狀，代表了藥物過

16、敏。,在所有藥物不良反應(yīng)中， DILI 占6% ▲約占黃疸住院病人中的2%～5%； “急性肝炎”住院病人中10%； 老年肝病中可達(dá)20% -40%； ▲歐美國家急性肝功衰竭50%，其中36%為非甾體類消炎藥； ▲是藥物上市后被撤回的最常見原因； ▲未能診斷肝損的常見原因（尤大于50歲）；警示：接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生DILI！

17、 Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135,近年來 ，隨著藥物種類的不斷增加，藥物性肝病的發(fā)生率日趨上升。目前，藥品+保健品>3萬種，其中，至少有600多種藥物可引起不同程度的肝損害。,降脂藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高等肝臟問題,三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類)洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀等

18、少數(shù)病人大劑量應(yīng)用可使肝轉(zhuǎn)氨酶升高貝特類非諾貝特、吉非貝齊、苯扎貝特：胃腸道反應(yīng)等為常見副作用煙酸類煙酸、阿西莫司常見副作用為面紅耳赤、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)及皮膚瘙癢等。膽酸螯合劑考來烯胺、考來替泊其他降脂藥物包括彈性酶、普羅布考、泛硫乙胺、多不飽和脂肪酸等,臨床常用降脂藥,NCEP ATPIII.Circulation. 2002 Dec 17;106(25):3143-421,各種降脂藥均有轉(zhuǎn)氨酶異常報(bào)告,續(xù)上表

19、,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,ALF：acute liver failure 急性肝衰竭； Chol：cholestatic 淤膽； J：jaundice 黃疸HC：hepatocellular(ie,hepatitis)肝細(xì)胞損傷(如：肝炎)；CAH：chronic active hepatitis 慢性活動性肝炎,各種降脂藥均有轉(zhuǎn)氨酶異常報(bào)告,降酯藥引

20、起肝臟異常的報(bào)導(dǎo),Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,HMG-COA還原酶抑制劑(他汀類)相關(guān)肝臟反應(yīng),GIF=Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza(Italian Interregional Group of Pharmacovigilance)意大利藥物安全性數(shù)據(jù)庫,他汀類降脂藥可造成各種形式肝損傷,Anita Conf

21、orti, et al. Drug Safety 2006; 29 (12): 1163-1172,他汀藥物所致肝損傷的類型,Sidharth S. Bhardwaj, et al. Clin Liver Dis. 2007 August ; 11(3): 597–vii.,他汀藥物引起轉(zhuǎn)氨酶異常發(fā)生率,Sidharth S. Bhardwaj, et al. Clin Liver Dis. 2007 August ; 11(3): 5

22、97–vii.,降脂藥肝損傷的臨床表現(xiàn),多為無癥狀肝酶升高或慢性藥物性肝病，或有不典型癥狀，如：乏力、易疲倦、食欲不振等急性藥物性肝炎癥狀常有發(fā)熱、乏力、食欲不振、皮疹、搔癢等，部分患者還可出現(xiàn)黃疸、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫痛等癥狀病情嚴(yán)重者，可能發(fā)生肝功能衰竭，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸、出血傾向和肝性腦病,降脂藥引起患者轉(zhuǎn)氨酶升高：流行病學(xué)證據(jù),氯貝丁酯約10%服藥患者AST濃度中度升高，有些患者還伴有肌酸磷酸激酶升高非諾貝特至少20%患者服

23、用此藥后出現(xiàn)AST和ALT升高煙酸類約30%患者服用后發(fā)生肝功能異常，每日服用3g，超過1年的患者大約有3%出現(xiàn)黃疸；大劑量煙酸能引起膽汁淤積HMG-COA還原酶抑制劑轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常值3倍的發(fā)生率大約為1%，且與劑量相關(guān),陳成偉主編，《藥物與中毒性肝病》 上海科學(xué)技術(shù)出版社,1987年洛伐他汀作為第一個他汀類藥物被批準(zhǔn)用于臨床降脂治療臨床研究顯示，肝酶水平隨洛伐他汀用藥劑量增加而明顯升高， 因此洛伐他汀批準(zhǔn)上市時被要求做肝

24、毒性測試此后所有降脂藥批準(zhǔn)上市時均附肝毒性警告，并推薦作藥物肝毒性監(jiān)測,降脂藥的肝毒性受到關(guān)注,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,洛伐他汀動物研究結(jié)果顯示其可引起小鼠和狗的ALT水平一過性升高ALT升高可能的原因有合成增多、清除減少，以及細(xì)胞膜中脂質(zhì)的改變導(dǎo)致細(xì)胞膜異常，從而引起的ALT從肝細(xì)胞逸出極高劑量的洛伐他汀導(dǎo)致家兔肝細(xì)胞壞死,動物研究顯示洛伐他汀可引起

25、轉(zhuǎn)氨酶升高,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,上市前研究顯示洛伐他汀引起轉(zhuǎn)氨酶異常,洛伐他汀上市前Ⅱb期臨床研究顯示：轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(未達(dá)到正常值高限三倍)的發(fā)生率為21%轉(zhuǎn)氨酶異常(上升達(dá)正常值高限三倍以上)的發(fā)生率為1.9%，且與劑量相關(guān),Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80,0.0,2.6,1

26、.5,5.0,5mg2次/日組,轉(zhuǎn)氨酶升高比例(%),洛伐他汀Ⅱb臨床研究中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶明顯升高患者百分比,(N=42),(N=39),10mg2次/日,20mg2次/日,40mg2次/日,(N=197),(N=80),EXCEL研究顯示洛伐他汀引起轉(zhuǎn)氨酶異常,Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80,-0.5,3.0,2.2,3.3,5.0,安慰劑,洛伐他20mg 每晚一

27、次,洛伐他汀40mg每晚一次,洛伐他汀20mg 2次/日,洛伐他汀40mg2次/日,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L),ULN范圍為50U/L(年齡<66歲)和65U/L(年齡≥66歲),EXCEL研究中各組谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平的平均變化,(N=1374),(N=1366),(N=1354),(N=1396),(N=1368),,,,,,,,,,,AFCAPS/TexCAPS研究顯示洛伐他汀引起轉(zhuǎn)氨酶異常,轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過正常值高限三倍的

28、患者比例,患者比例(%),Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80,AFCAPS/TexCAPS研究顯示洛伐他汀引起轉(zhuǎn)氨酶異常,轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過正常值高限十倍的 患者比例,患者比例(%),Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80,強(qiáng)化他汀治療相關(guān)研究(隨訪期達(dá)5年)中患者轉(zhuǎn)氨酶升高至3倍上限的比例,高劑量他汀

29、治療更易導(dǎo)致患者肝酶升高,患者比例(%),PROVE-IT,Phase Z of the A to Z trial,TNT,IDEAL,SPARCL,Jane Armitage. Lancet 2007; 370: 1781–90,他汀在已有肝酶升高患者更易引起肝酶異常,兩組均使用他汀藥物,患者比例(%),,肝酶升高患者比例,,,,p=0.002,Sidharth S. Bhardwaj, et al. Clin Liver Dis.

30、 2007 August ; 11(3): 597–vii.,控釋劑型煙酸可引起轉(zhuǎn)氨酶水平異常,研究顯示控釋劑型煙酸產(chǎn)生肝毒性的發(fā)生率更高一項(xiàng)前瞻性研究顯示，18名服用控釋劑型煙酸的患者中，12名患者因?yàn)檗D(zhuǎn)氨酶水平上升至正常水平上限的三倍而需要退出研究其中5名患者出現(xiàn)了癥狀性肝功能異常而普通劑型煙酸較少有肝毒性報(bào)告,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,脂肪的最終利

31、用部位在肝臟，通過肝細(xì)胞的β氧化反應(yīng)消耗脂肪，提供能量。減少外周脂肪組織和降低血脂，也是通過動員外周脂肪組織和血脂至肝臟，故肝臟是脂肪代謝的重要器官脂肪肝是脂肪在肝臟的利用障礙所致，若濫用降脂藥，其后果是將外周脂肪組織和血脂驅(qū)趕至肝臟，不僅增加了肝臟的負(fù)擔(dān)，甚至加重原已存在的脂肪肝，造成不同程度的肝功能異常不少降脂藥本身對肝功能有一定損害作用，長期應(yīng)用降脂藥后，會出現(xiàn)肝功能異常,肝臟在脂肪代謝中的作用,急性藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn),約

32、90% 4周內(nèi)發(fā)病，重型4周后多，平均潛伏期81天。瘦身和保健藥平均為83天。藥肝潛伏期最長可350天。,全身表現(xiàn) 有關(guān)藥物過敏反應(yīng)  發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多 氨苯砜、蘇靈大、苯妥英假性單核細(xì)胞增多癥 對氨基水楊酸、苯妥英、蘇靈大 淋巴結(jié)增生、淋巴細(xì)胞增多 和異形淋巴細(xì)胞抗核抗體 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四環(huán)素 L

33、E因子抗微粒體抗體 氯塞苯氧酸、雙肼苯噠嗪、氟烷造血系統(tǒng) 保泰松、苯妥英骨髓損傷  再生障礙性貧血  血小板減少癥 溶血性貧血腎損傷 甲氧氟烷、蘇靈大、苯茚二酮胃腸道（潰瘍、胰腺炎） 保泰松、四環(huán)素,,慢性藥物性肝炎,,上

34、世紀(jì)70’認(rèn)識到藥物可誘導(dǎo)自身免疫性肝炎（AIH）相彷的肝損傷,現(xiàn)已知大多藥物性慢性肝炎與AIH相關(guān)不明原因的慢性肝炎應(yīng)考慮藥物誘導(dǎo)的AIH所服用的任何藥物都應(yīng)懷疑藥物撤除后仍有6%可發(fā)生慢性肝病,,藥物性肝病 臨床分類,藥物性肝病的診斷,(一) 困惑：發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點(diǎn)為病毒性肝炎所謂病因未定肝炎，非甲～非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn),(二)

35、診斷基于邏輯推理　 無絕對標(biāo)準(zhǔn)和特殊診斷標(biāo)志 可信度有賴于證據(jù)力度和排除其它疾病 尋找可能藥物反應(yīng)的陽性特征 對組織學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行評估（但非典型及長潛伏期缺 乏幫助）,日本“肝和藥物”研究會診斷標(biāo)準(zhǔn)1978 1、 用藥后1～4周*1發(fā)生肝功損害。 2、 初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、搔癢和黃疸等（>2項(xiàng)）

36、 3、 外周血嗜酸性細(xì)胞增加（>6%）或白細(xì)胞增加*2 4、 藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)和皮膚試驗(yàn)陽性 5、 偶然再用藥再次發(fā)生肝損。 * 1：無絕對時限限定;*2：盡早檢測;確診1+4或1+5,擬診1+2或1+3 1988年，Danan方案（歐洲） 1993年，國際共識會（ICM）通過改良Danan方案 1997年，Maria方案 20

37、04年，DDW-Japan日本肝病學(xué)會方案， (在1993年方案增加DLST),,,(三) 診斷沿革,,藥物性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（2004 DDW Japan 改良）,注：* 有時4月后出現(xiàn)抗HCV,DLST 實(shí)施規(guī)范：抗凝劑，細(xì)胞液成份，難溶藥物處理，藥物稀釋濃度， PH等，培養(yǎng)時間，淋巴細(xì)胞活力確認(rèn)。結(jié)果解釋提示：免疫抑制劑/激素應(yīng)用/肝損極期假

38、陰性，生物修飾劑假陽性。,最后判斷： >5: 可能性大；3-4：有可能； <2，可能性小。,排除診斷應(yīng)考慮的因素 （一）,排除診斷應(yīng)考慮的因素 （二）,排除診斷應(yīng)考慮的因素 （三）,一般病理特征： 1、小葉中央邊界較為明顯的壞死（局灶性） 2、肝臟炎癥較輕,小膽管膽汁淤積較明顯； 3、門管區(qū)炎癥程度較輕(可能有膽管破壞性病變)

39、 4、多數(shù)為嗜中性細(xì)胞或嗜酸性細(xì)胞浸潤 5、類上皮肉芽腫形成； 6、微泡性脂肪變（線粒體損傷）和脂肪性肝炎；,肝臟組織病理學(xué) --- 活檢,DILI診斷線路圖,治療：立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物 輕度可短期康復(fù) 重癥者和肝功衰竭者按肝功衰竭處理 非特異性解毒劑可

40、選用N-乙酰半胱氨酸 肝內(nèi)膽汁淤積可用熊去氧膽酸 或慎用糖 皮質(zhì)激素（顯著高敏者） 1、一般肝功能逐漸恢復(fù)正常； 2、可能繼續(xù)惡化數(shù)周； 3、膽汁淤積型病情可能延遲達(dá)一年； 4、ALT下降可能預(yù)示肝功衰竭而未必肝損緩解,藥物性肝

41、病治療,藥物性肝病治療,如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時，應(yīng)減少劑量或改變用法，同時給予適當(dāng)?shù)谋８嗡帯?促進(jìn)體內(nèi)藥物的清除①清除胃腸殘留的藥物②促進(jìn)藥物在體內(nèi)的排泄：透析，血漿置換,“解毒”療法,1. 葡萄糖醛酸內(nèi)酯：肝泰樂：許多毒物和藥物與之結(jié)合為無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物后由尿排出。2. 谷胱甘肽：為谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者構(gòu)成的三肽化合物，可捕捉體內(nèi)自由基，保護(hù)細(xì)胞膜。3. 水飛薊素類：利加?。骸?/p>

42、140mg,tid.益肝靈。競爭結(jié)合毒物的受體，阻止諸如四氯化碳、乙醇等進(jìn)入細(xì)胞。4. 易善復(fù)：多烯磷脂酰膽堿，5ml/支，2-4支/日5. 凱西萊：又稱“硫普羅寧”，為N-甘氨酸，促進(jìn)重金屬從膽汁、尿和糞便中排出。有片劑(100mg,tid)和針劑(100-200mg,qd) 6. 甘草甜素類: 對多種肝毒劑有解毒作用。,“降酶”療法,1.聯(lián)苯雙酯、垂盆草：近期作用肯定，遠(yuǎn)期療效較差，不推薦。2.甘草甜素、復(fù)方甘草

43、酸苷：慢性肝損害降酶作用穩(wěn)定。 具有醛固酮作用，可致水鈉潴留。 20ml/支，40-80ml, qd。3.易善復(fù)：10-20ml，qd，靜滴，或 2#, tid，口服。,“利膽”療法,1.苯巴比妥：肝微粒體酶誘導(dǎo)劑；促進(jìn)γ球蛋白和膽紅素結(jié)合，增加轉(zhuǎn)運(yùn)；增加肝細(xì)胞膜鈉-鉀ATP酶活性。2.門冬氨酸鉀鎂：降BIL，防止肝壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。3.UDCA：促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸分泌，減少重吸收。增加膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性,相關(guān)藥物,1.優(yōu)思

44、弗(Ursofalk)：進(jìn)口UDCA。250mg/片。治療劑量為10-15mg/kg體重/日2.思美泰(Transmetil)：腺苷蛋氨酸。作為甲基供體和生理性硫基化合物的前體參與體內(nèi)多種重要的化學(xué)反應(yīng)。主治肝內(nèi)瘀膽。500mg/支，500-1000mg，qd, 靜點(diǎn)或肌注4.門冬氨酸鉀鎂類。,“護(hù)膜”療法,1. 易善復(fù)：又稱“易善力”或“肝得健”。屬必需磷脂類且內(nèi)含多種維生素，有膠囊和針劑。主要是穩(wěn)定肝細(xì)胞膜并促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)

45、。600mg, tid→300mg, tid2. 凱西萊：又稱“硫普羅寧”，為N-甘氨酸，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)。,易善復(fù)有效保護(hù)肝細(xì)胞逆轉(zhuǎn)肝酶升高,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能損傷ALT/AST升高,,細(xì)胞膜破裂是轉(zhuǎn)氨酶升高的重要病理基礎(chǔ),各種病因侵襲肝臟,肝細(xì)胞受損,肝細(xì)胞膜損傷,肝細(xì)胞膜破裂,細(xì)胞膜磷脂丟失膜結(jié)構(gòu)破壞ALT/AST溢出，轉(zhuǎn)氨酶升高,膜空泡形成,膜空泡融合、破裂,脂滴形成,脂質(zhì)堆積、脂肪變

46、、胞膜破裂,易善復(fù)的組成,“必需”磷脂 (EPL, PC)- 雙亞油酰 (18:2-18:2) PC (DLPC)- 棕櫚基亞油酰 (16:0-18:2) PC (PLPC)- 油酰亞油酰 (18:1-18:2) PC (OLPC)- 亞油酰 (18:3-18:2) PC (LLPC)- 硬脂酰亞油酰 (18:0-18:2) PC (SLPC)- 棕櫚基油酰 (16:0-18:1) PC (POPC)

47、- 硬脂?；ㄉ南?(18:0-20:4) PC (SAPC),94-96%40-52%23-24%12-13%6-7%6%3-4%1-2%,易善復(fù) —— 有效防治藥物性肝病,,,,易善復(fù)有效修復(fù)肝細(xì)胞膜損傷,易善復(fù)(多烯磷脂酰膽堿)為人體必需磷脂，是構(gòu)成細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜的基本成分,易善復(fù)進(jìn)入肝臟，有效補(bǔ)充因肝細(xì)胞損傷而丟失的磷脂,易善復(fù)通過補(bǔ)充細(xì)胞膜磷脂，有效恢復(fù)肝細(xì)胞膜完整結(jié)構(gòu)，修復(fù)肝細(xì)胞損傷,,,,,,,,,

48、,恢復(fù)肝細(xì)胞膜完整結(jié)構(gòu),,,,,,有效降低血液中ALT/AST水平,阻止肝細(xì)胞ALT/ AST溢出,恢復(fù)肝細(xì)胞膜屏障作用有效抵御有害物質(zhì)侵襲,改善肝臟解毒功能,改善代謝功能,胡國平等。中國循證醫(yī)學(xué)雜志 2005年第5卷第7期 543-8,易善復(fù)有效恢復(fù)肝功能,促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)跨膜交換增加細(xì)胞內(nèi)酶類活性,有效恢復(fù)肝功能,,,易善復(fù)對代謝紊亂的影響,改善血液脂質(zhì)代謝紊亂 (至1989年205項(xiàng)7606例臨床試驗(yàn)結(jié)果)

49、 TC↓8-30%，LDL-C↓10-30%，TG↓12-58% ，HDL-C↑10-45%減少紅細(xì)胞和血小板的聚集性，改善血液流變學(xué)指標(biāo)保護(hù)胰島B細(xì)胞，改善胰島素抵抗有助于預(yù)防和減輕動脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生,范建高,曾民德主編.脂肪性肝病,2005,易善復(fù)有效緩解藥物所致轉(zhuǎn)氨酶異常,,P<0.05,,,ALT上升百分比(%),

50、(n=52),(n=48),易善復(fù)有效預(yù)防抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的血清ALT水平升高,MarpaungBP, et al. Therapiewoche1988;38:734-740,(n=70),(n=55),ALT異常比例(%),,P<0.0001,,,吳梅娜等,中國腫瘤臨床 1998(25)9:663-665,易善復(fù)有效降低腫瘤化療患者ALT異常比例,易善復(fù)有效緩解藥物所致轉(zhuǎn)氨酶異常,糖皮質(zhì)激素,1. 存有爭論，多認(rèn)為僅用于少數(shù)有特殊

51、適應(yīng)癥的病例，不可濫用。2. 用法：強(qiáng)的松30-45mg/d, 3-5天后，若BIL下降40-50%，劑量減半，以后每天減5mg，總療程控制在12天。對無效病例，最多用7天。3. 激素試用的DILI：肝內(nèi)膽汁淤積、慢活肝、肉芽腫肝炎和肝紫癜病,小 結(jié),在藥物代謝過程中，藥物本身或其代謝產(chǎn)物可直接或通過免疫機(jī)制間接引起肝損害；任何病人在用藥過程中或以后出現(xiàn)肝損害，應(yīng)考慮DILI可能，并及時停用可疑肝損藥物；停藥后多數(shù)病例能自然恢復(fù)