藥物性肝損害美能

1、藥物性肝損害 ——機制、診斷和防治,?一片思諾斯導致ALT升高超過1000U?干擾素誘發(fā)重度慢性肝炎?一起由“烏發(fā)丸”引發(fā)的醫(yī)療糾紛?“龍膽泄肝丸”中毒事件引發(fā)的思考,定義： 藥物性肝病損害（drug inuced liver injury, DILI），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)

2、生程度不同的肝臟損害。 目前引起損的藥物余千種，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的10％～20％。,1. 中、草藥沒有毒性作用；2. 有毒的藥物才會損害肝臟；3. 藥物的毒性作用與藥物使用劑量和時間呈正比；4. 藥物都是在肝臟里代謝解毒的；5. 藥物可以損害肝臟，但并不嚴重；

3、6. 藥物的毒性作用是可以預測的；7. 藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久；8. 藥物引起的毒副作用（ADR）是醫(yī)療事故。,對藥物性肝損害認識上存在的誤區(qū),內(nèi) 容一、藥物性肝損害的流行病學二、肝臟如何處理化學物質三、藥物性肝損害的發(fā)生機制四、藥物性肝炎的診斷五、藥物性肝炎的預防六、藥物性肝炎的處理七、甘草酸制劑的護肝作用,一、藥物性肝損害的流行病學,據(jù)報道900多種藥物和化學毒素以及越來越 多的中草藥可引起藥物性肝

4、病藥物和毒素所致的暴發(fā)性肝衰竭占20-40%全球所有藥物不良反應中，藥物性肝病的總 發(fā)生率達到3-9%,Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.,,藥物性肝病的發(fā)生率,? 每年14 /100,000位居民發(fā)生DILI其中12% 需要住院，6 %死亡? 發(fā)病率是每年上報DILI的16倍? 但仍然可能低于

5、實際數(shù)量

6、 Hepatology 2002;36:451-455.,法國Sgro等1997?2000調查81301例居民,幾種藥物引起肝病的發(fā)生率,姚光弼, 主編. 臨床肝臟病學. 上?？茖W技術出版社, 2004.3, P514,藥 物,,國外報導藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱,陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第一版,上海科學技術出版社,2002,4-5,?一般人群中1

7、0％的肝炎為藥物性肝損害?老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損害,陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第一版,上?？茖W技術出版社,2002,4-5,?美國15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不 良反應引起，病死率高達50％,陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第一版,上?？茖W技術出版社,2002,4-5,藥物性肝病的易患因素(1),Michael F.Sorrell 主編Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003,

8、藥物性肝病的易患因素(2),Michael F.Sorrell 主編Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003,二、肝臟如何處理化學物質,肝臟通過兩相酶系對藥物或化學物質進行“處理”為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”？,I相反應藥物被轉化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過結合或暴露下列基團 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH代謝產(chǎn)物通常無活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出

9、體外II 相反應進一步結合內(nèi)源性化合物，形成具有更強水溶性的代謝物結合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,藥物的代謝轉化,,? CYP450超家族的命名：家族、亞家族、同功酶 ?家族 ——例：CYP1 ?亞家族——例：CYP3A4 ?同功酶——例：CYP2C2? CYP450廣泛存在于動物、植物、真菌和細菌? 人體內(nèi)肝細胞中CYP450含量最高，其他組織細 胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等,1

10、相藥酶—細胞色素P450(CYP450),,? CYP450分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“線 粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶”僅代謝內(nèi)源性化學物質? 參與藥物代謝的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A? 對P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產(chǎn)生代 謝產(chǎn)物外，尚有氧自由基、親電子物質、自身抗體等? P450催化的主要反應有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化， 羥基的氧化，氨、氧、硫部位

11、上的脫烷基化，氧化性脫 氨、脫氫和脫鹵素,1相藥酶—細胞色素P450(CYP450),,? CYP450對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質可 能被轉化為具細胞毒性、致突變性或致癌作用更強的物質? CYP450本身的活性可以被誘導或抑制。誘導或抑制酶活性 的物質包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物? 影響P450活性的因素： ?食物、營養(yǎng)和環(huán)境 ?年齡、性別、內(nèi)分泌 ?肝病，其他疾病 ?遺

12、傳因素? CYP450具有遺傳多態(tài)性,1相藥酶—細胞色素P450(CYP450),,? 2相藥酶的主要作用為結合反應? 參與2相反應的酶主要有：谷胱甘肽S轉移酶、葡萄糖醛酸 轉移酶、環(huán)氧化物水解酶等? 2相反應與1相藥物代謝是一個連續(xù)的過程? 2相結合的過程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團? 化學結合分高能力和低能力兩組： 高能力：葡萄糖醛酸結合、乙?；?、甲

13、基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2相藥酶—結合反應酶,三、藥物性肝損害的發(fā)生機制,直接毒性作用,?不再使用了的“毒藥”，如：銻劑?還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物?被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜） 、斑蝥無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準“毒藥”上市,,? 可預測性? 劑量依賴性? 首次應用肝毒性物質和發(fā)生肝損傷之間的間隔常 是固定和短暫的? 暴露人群中肝損傷發(fā)病率高

14、? 在實驗動物模型上可復制? 代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷,直接毒性作用特點,“間接”毒性作用,?藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾?具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏?1相酶被誘導或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒, 或者相反?2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積,“增毒”CYP450,P450誘導劑（藥）,P450抑制劑（藥）,藥物毒性更強,藥物毒性減弱,,,,,

15、“減毒”CYP450,P450誘導劑（藥）,P450抑制劑（藥）,藥物毒性減弱,藥物毒性更強,,,,,“間接”毒性作用,?藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾?具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏?1相酶被誘導或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒, 或者相反?2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積,免疫“毒性”作用（1）,特點： 1.不可預測性； 2.僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質），或有家族 集聚現(xiàn)象； 3.與

16、用藥劑量和療程無關； 4.在實驗動物模型上常無法復制； 5.具有免疫異常的指征； 6.可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。,免疫“毒性”作用（2）,依據(jù)： 1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關節(jié)痛、皮疹等 “肝外表現(xiàn)”； 2.血液學檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復合 物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有 藥物相關的自身抗體，或致敏T淋巴細胞； 3.肝組織學檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形

17、 成等。,免疫“毒性”作用（3）,典型藥物性肝炎—氟烷肝炎 ： 1.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎； 2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般 在用藥后的28天內(nèi)出現(xiàn)肝損， 3.女性和過度肥胖者易發(fā)； 4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高、 肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環(huán)免疫復合物陽性、抗體可與多種 肝臟蛋白抗原結合，包括細胞色素P450 2E1、GRP94等

18、5.在動物模型，發(fā)現(xiàn)了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性 抗體，與氟烷修飾的肝細胞決定基結合，而對照組家兔沒有 這種抗體。,四、藥物性肝損害的診斷,,?急性肝細胞損傷?膽汁淤積型?慢性肝炎?肝血管病變?脂肪肝?肝磷脂病?肉芽腫性肝炎?肝臟腫瘤?特發(fā)性門脈高壓,藥物性肝損傷的臨床類型,病史：?用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不 完全是使用藥物的時間、劑量、給藥途徑 等。用藥史的定位時間不得小于6

19、個月?過去史，尤其是藥物過敏史?其他變態(tài)反應性疾病史（過敏體質者）,臨床表現(xiàn)：?肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、 黃疸，等?可有發(fā)熱?可有皮疹：典型和非典型的藥物疹?重型肝炎的表現(xiàn)?其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應,輔助檢查：?肝功能損害的實驗室指標：ALT、膽紅素、 GGT、ALP，其他?外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)可升高?血清中非特異性抗體陽性?肝活組織檢查： 肝活體組織的檢查，可見門脈區(qū)炎癥，并

20、有 大量嗜酸粒細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物 性肝炎的診斷。?關于藥物激發(fā)試驗,,基本條件? 有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特 異質者多為1-5周，代謝特異質性者短則數(shù)周、 數(shù)月，長則1年以上? 排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常 ? 一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應于 2~3周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升， 其他血清肝功能指標亦應有所改善,,參考條件? “肝

21、外系統(tǒng)”表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛或淋巴 結腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷? 血象顯示嗜酸性粒細胞增多(大于6%)? 免疫學檢查，應用相關藥物致敏的巨噬細胞移動抑 制試驗及(或)淋巴細胞轉化試驗陽性? 藥物性肝病的組織學改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的 區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純 性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉 芽腫性肝炎等? 偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復發(fā),引起肝損

22、傷的化學藥物,雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆,苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆,小柴胡湯 麻黃 大白屈菜 石蠶屬植物 金不換 闊葉灌叢葉 鼠李糖 番瀉葉 芫花 土荊芥 萱草根 丁香 天花粉,2000年版中國藥典,常見損害肝臟的中草藥

23、（部分）,,診斷藥物性肝病時，應詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。然后進行全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者可以作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項者可以確診。,幾個需要重視的臨床問題,1. 關于藥物性肝炎“潛伏期”的問題；2. 藥物性肝炎在“不明原因肝損害”中的比例；3. 藥物引起的重型肝炎；4. “藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；5. 肝臟基礎病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；6. 濫用藥物的現(xiàn)狀與后果；

24、7. 藥物配置過程中的外泄與藥物的危害；8. 特殊工種的流行病學意義。,五、藥物性肝損害的預防,藥物性肝炎能夠預防嗎？為什么要預防？如何預防？預防策略： 1.仔細詢問藥物過敏史； 2.選擇性用藥； 3.藥物配伍藝術； 4.減少同時使用的藥物的種類。,不容忽略的幾個問題,? 藥物大多數(shù)是在肝臟代謝 ? 藥物間的相互作用的不可預測 ? 藥物的直接損害作用 ? 藥品制劑的純度,預防性使用“保肝”藥的幾個特

25、殊情況： 1.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物； 2.抗結核化療，尤其是多個品種聯(lián)合使用； 3.器官移植后使用抗排異藥物； 4.長期使用降糖藥； 5.長期使用治療甲亢的藥物。 抗菌藥？鎮(zhèn)靜安眠藥？,六、藥物性肝損害的處理,處理原則： 1.確定是否需要停止使用導致肝損害的藥物； 2.在合并用的情況下，盡可能明確肝損害藥物； 3.合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時立即停藥； 4.重型藥物

26、性肝炎要盡早實施人工肝治療和適時進行 肝移植； 5.慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。,治療措施： 1.急性中毒時的透析治療； 2.肝細胞保護藥物：肝細胞膜穩(wěn)定藥 3.利膽、退黃藥物； 4.保護和維持肝臟功能； 5.合理使用糖皮質激素。附：甘草酸制劑的作用； 6.積極有效地治療藥物性重型肝炎; 7.特殊藥物中毒的特殊治療：如異煙肼引起的肝 炎可用較大劑量的維生素B6靜點 。,必

27、須使用某類可能由肝損害的藥物怎么辦？ 1.抗結核治療過程中出現(xiàn)的尷尬； 2.腫瘤化療過程中不可避免的肝損害； 3.器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性； 4.長期服用鎮(zhèn)靜安眠藥：肝藥酶的誘導作用； 5.原有肝損害患者的用藥問題。,七、甘草酸制劑的護肝作用,甘草的秘密——天然甘草酸,為什么中醫(yī)的每張?zhí)幏蕉茧x不開“甘草”？為什么“甘草”會倍受醫(yī)生關注？明確的抗炎保肝作用廣泛應用于各類肝損傷治療,認識甘草,甘草為豆科

28、，多年生草本。主根長而粗壯外皮紅褐色，味甜。莖稍帶木質，小枝有棱，羽狀復葉?；ü诘危霞t色。莢果鐮刀狀或環(huán)狀?；ㄆ?～7月，果期7～9月。生于向陽干燥的鈣質草原及河岸沙質土壤；喜干燥，耐寒。產(chǎn)中國西北、東北和華北。,,,認識甘草,《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，甘草根是常用的中藥，可減低或緩解其他藥物的偏性、毒性，具輔助、協(xié)調、矯味作用。甘草根性平、味甘，具補脾、潤肺、解毒、調和諸藥的功能。主治脾虛食少，胃、十二指腸潰瘍、咳嗽、支氣管炎等。,,,

29、甘草酸制劑概述,? 甘草酸苷是甘草的主要藥理成份? 由一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛 酸組成? 甘草酸制劑具有多種藥理作用,Ref. 1) Alternative Medicine Review Volume 10, Number 3 September 2005: P230-0237 2) Xiu-Ping Shen et al., Asian Journal of Pharmacodynamics and

30、Pharmacokinetics, 2007;7(3): P181-200 3) R.A.Isbrucker, G.A. Burdock / Regulatory Toxicology and Pharmacology, 46 (2006): P167-192,（一級代謝產(chǎn)物及有效活性成分）,,,甘草酸苷（美能）結構式,? 抗炎、保護細胞膜? 調節(jié)免疫? 解毒、抗氧化、清除自由基? 對內(nèi)源性類固醇的影響? 抗肝

31、纖維化,美能具有多種肝細胞保護機制,美能肝臟分布最多，有效防治肝損傷,藥物分布動物實驗表明：甘草酸苷分布最多的臟器為肝臟，占73%1,代謝與排泄不經(jīng)過肝藥酶代謝，藥物相互作用少2；極少經(jīng)腎臟代謝1-2，主要經(jīng)糞便排泄 。慢性肝炎患者靜脈注射甘草酸苷后的血清半衰期為8-9小時,Ref: 1. 美能針劑說明書 2

32、.Isbrucker RA et al. Regulatory toxicology and pharmacology. 2006;46:167-192.,美能抑制肝臟P450酶系部分亞型酶活性，防治藥物性肝損傷,,Hepatoprotective effects of 18beta--glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride--induced liver injury：inhibition

33、 of cytochrome P450 2EI expression [J]．Pharmacol Res，2002，46：221．,美能對CYP450 2E1型的抑制，且成劑量依賴性。,*,*,*P<0.01,,美能對CYP450 1A1型的抑制作用,Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cells [J]．

34、Toxicology，2003，188：211．,P<0.05,美能可誘生內(nèi)源性的GSH，防治藥物性肝損傷,,Hepatoprotective effects of 18beta--glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride--induced liver injury：inhibition of cytochrome P450 2EI expression[J]．Pharmacol Re

35、s，2002，46：221．,*P<0.01,GA 的預處理可有效降低GSH的水平，且呈劑量依賴性。,美能可增強谷胱甘肽還原酶的活性，提高藥物轉換的第二時期，防治藥物性肝損傷,,Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cells[J]．Toxicology，2003，188：211．,GA（<20

36、1;M）時可顯著提高GST的活性，且和對照組比有統(tǒng)計學意義，P<0.05。,美能®通過抑制肝細胞色素P450酶的活性，增加GSH水平，提高GST活性，抗氧化，清除氧自由基，減少化療藥物的毒性。,美能有效防治藥物性肝損傷,,化療后美能對肝臟功能損害的逆轉《第四軍醫(yī)大學學報》2004；25(12),美能對化療后肝損害的逆轉,P<0.05,,復方甘草甜素對抗結核治療的藥物性肝炎的預防效果觀察，《中國防癆雜志》2007：2

37、9（1） 復方甘草酸苷對抗結核藥物性肝損害的療效觀察，《臨床肺科雜志》2007；12（2）；,美能預防和治療抗結核藥物性肝損傷,P<0.05,P<0.05,美能治療抗腫瘤藥物所致的肝損傷,,復方甘草酸苷治療抗腫瘤藥導致肝損害的療效觀察[J], 中國藥房,2005;16(3),? 基本資料,兩組的病種、年齡、體重、性別及病情無顯著性差異（P>0．05），說明兩組具有可比性。,,復方甘草酸苷治療抗腫瘤藥導致肝損害的療效

38、觀察[J], 中國藥房,2005;16(3),? 給藥方法,1、60例患者根據(jù)臨床及病理診斷，給予FAP、FEC、GEM- NVP、ELF等不同的化療方案；,2、對照組：肝太樂、易善復等護肝藥物；,治療組：美能注射液120mg，1次/d，2wk后隔日一次， 使用至化療結束；,3、用藥前及用藥后第2wk、第4wk和化療結束時檢驗ALT、 AST、TBIL、電解質；用藥前及用藥后每周記錄患者癥 狀、體征、血

39、壓等。,,復方甘草酸苷治療抗腫瘤藥導致肝損害的療效觀察[J], 中國藥房,2005;16(3),? 用藥前及用藥后第2wk、第4wk和化療結束時兩組肝功能比較,? 療效評定: 治療組顯效21例，有效7例，無效4例，總有效率為87.5％；對照組 顯效4例，有效6例，無效18例，總有效率3 5.7％，兩組總有效率比較 有極顯著性差異(P<0.01 ) 。,美能對肝癌合并肝硬化患者術中肝功

40、能的影響,,復方甘草酸苷對肝癌和并肝硬化患者術中肝功能的影響[J], 中國藥房,2006;17(13),? 目的：探討復方甘草酸苷對肝癌合并肝硬化患者肝切除術中肝功能的影響。,方法：55例肝癌并肝硬化患者隨機分為A、B組, A組手術切皮前靜脈滴注復方甘草酸苷(1ml/kg), B組給予等量的生理鹽水; 術后第1、3、6d抽取外周靜脈血檢測肝功能指標,并對結果進行統(tǒng)計學處理。,兩組患者肝功能指標比較,與術前值比較：