抗結(jié)核藥物性肝病

1、抗結(jié)核藥物性肝病,藥物性肝損害,藥物性肝損害的定義（Drug-induced liver injury DILI）,指應(yīng)用的藥物在治療劑量時肝臟受藥物的毒性損害或發(fā)生過敏反應(yīng)而引起的疾病。,藥物性肝損害的概況,發(fā)生率僅次于皮膚黏膜損害和 藥物熱約占住院的黃疸病人中的2%-5%約占“急性肝炎”住院病人中的10%約占老年肝病20%或以上在歐美國家，占急性肝功能衰竭病因的30%-40%,Larrye D.（1995）,203例藥物性

2、肝損害的相關(guān)藥物,吳曉寧，等（2008）,綜合202篇（2003-2007）、12572例、具有 用藥信息的藥物性肝損害的用藥,夏愔愔、詹思延（2007）,共檢索4835篇論文共分析117篇關(guān)于抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,肝損害的轉(zhuǎn)歸（8691例）,估算肝損害的發(fā)生率,Chan ED, et al（美國）,MDR-TB 205例,Palmero DJ, et al(Argentina),MDR-TB HIV(-) 1

3、45例肝毒性反應(yīng) PZA、ETH 11/145 7.6% Int J Tuberc Lung Dis 2004,8(6):778-84,Nathanson R, et al,6個國家 MDR-TB (818例),Torun T, et al(Turkey),M

4、DR -TB 263例 不良反應(yīng)發(fā)生率 69.2% 肝炎 4.5% Int J Tuberc Lung Dis 2005,9(12):1373-7,Shin SS, P

5、asechnikov AD, et al(Russia,2007),244 例 MDR-TB （H、R、Z、E、S、K、C、FQ、ETH、P、RFB）,誘導(dǎo)肝損害的抗結(jié)核藥物,一線藥物：INH、RFP、PZA、RFT、TB1二線藥物：ETH/PTH、PAS、RFB、CLA等,抗結(jié)核藥物致肝損害的發(fā)生頻率,頻率較高者：H R Z TH PAS TB1頻率較低者：FQs基本不發(fā)生者：SM KM AK CPM EMB,Steele

6、 MA, et al (1991),進行薈萃分析,Yee D, et al (2003, Canada),INH 0.49RFP 0.43 100人.月PZA 1.48,,抗結(jié)核藥物致肝損害的 發(fā)生頻率1%-10%印度 8-10%美國 <1% UK 4%西班牙 2.6-3.3%,1994-1996年英國報告,抗結(jié)核藥物致肝損害共24

7、50件，致死45件（患者272 000）致死性肝損害發(fā)生率0.017%肝損害發(fā)生率 RFP 1.4% PZA 1.25% INH 0.3%,抗結(jié)核藥物致肝損害的發(fā)生頻率19%（376/1984）,男 18.5%（243/1312） 女 19.8%（133/672） 55 31.0%(1

8、28/413) HBVM（+） 41.2% HBVM（-） 21.3%,危險因素,肝病（VHB、VHC、脂肪肝、酒精肝等）老年、嬰幼兒、女性圍產(chǎn)期女性營養(yǎng)不良缺氧HIV/AIDS同時并用其它肝毒性藥物（如苯妥因等）INH+RFP、INH+PZA、RFP+PZA,Jaime等報告,HCV （+） 藥物性肝炎增加5倍HIV （+) 藥物性肝炎增加4倍HCV（+）/HIV（+） 藥物性肝

9、炎增 加14.4倍,藥物性肝損害發(fā)病機制,藥物性肝損害分類（按發(fā)病機制）,一、中毒性肝損害 P-450 自由基藥物 氧自由基 →脂質(zhì)過氧化→ 氧化還原 親電子基團破壞細胞膜的完整性（正常情況下，可與葡萄糖醛酸、谷胱甘肽結(jié)合而解毒）,,藥物性肝損害分類（按發(fā)病機制）,二、毒性與藥物代謝產(chǎn)物有關(guān)干擾肝細胞正常代謝→脂肪變性、壞死干擾膽酸

10、、膽鹽的合成或分泌→膽汁淤積三、變態(tài)反應(yīng)性肝損害 CYP系統(tǒng)藥物 反應(yīng)代謝性產(chǎn)物 肝內(nèi)蛋白復(fù)合物 肝臟蛋白結(jié)合,,,肝內(nèi)蛋白復(fù)合物 可溶性抗原 1)自身抗體－自身免疫性肝炎肝內(nèi)變態(tài)反應(yīng)→2)ADCC 3)炎性介質(zhì)（肝細胞凋亡

11、和壞死）,,巨噬細胞加工構(gòu)成,,,激活免疫系統(tǒng),中毒性藥物性肝損傷的機制(1),絕大多數(shù)藥物通過肝臟的生物轉(zhuǎn)化 GSHS轉(zhuǎn)移酶 滅活解毒 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 環(huán)氧化物水解酶 無活性產(chǎn)物,,中毒性、藥物性肝損傷的機制(2),部分藥物

12、 進一步活化 通過CYP-450生物轉(zhuǎn)化 有毒的中間 產(chǎn)物（氧自由基、親電子物質(zhì)）→ 對細胞膜（肝細胞膜、線粒體膜、溶酶體膜）及其他細胞組份有化學(xué)毒性作用 → 肝細胞變性壞死,,氧自由基(oxygen free radicals, OFRs),過氧化氫 (H2O2)羥自由基 (

13、OH-)超氧陰離子(O-2),,,細胞色素P450酶系（CYP-450）,是血紅蛋白的超級家族。是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上混合功能氧化酶系統(tǒng)的末端氧化酶由一群超家族編碼酶蛋白組成具有遺傳多態(tài)性特征(藥物性肝損害與其密切相關(guān))依次分為家族（CYP1）、亞家族（ CYP1 A）、酶個體（ CYP 2D6 ）三級 CYP1為野生型，“2”以上為變異型變種P450酶系在毒性代謝生成中起著關(guān)鍵作用，大部分藥物經(jīng)CYP3A4所代謝,肝藥酶(1),酶促

14、藥：利福平；CYP3A4（克拉霉素、泰利霉素、氟康唑等）、 CYP2C19（華法林、伏立康唑、環(huán)磷酰胺）、 CYP2C9（氯磺丙脲、格列吡嗪、格列美脲、那格列奈）、 CYP2B6（環(huán)磷酰胺、依法韋侖）、 CYP2D6（硫利達嗪）及 CYP1A2的誘導(dǎo)劑酶抑劑：異煙肼、紅霉素、克拉霉素、環(huán)丙沙星等 異煙肼為CYP2C9、 CYP2C19的抑制劑， 克拉霉素、紅霉素是CYP3A4的強抑制劑（阿奇霉素、羅紅霉素較弱）,肝藥酶

15、(2),ETH/PTH也是通過CYP450肝酶系統(tǒng)代謝的利福霉素可誘導(dǎo)激活代謝PI和NNRTIs藥物的CYP3A系統(tǒng),脂質(zhì)過氧化反應(yīng)（peroxidation）(1),體內(nèi)不飽和脂肪酸在自由基和酶類的作用下產(chǎn)生一系列過氧化反應(yīng)多不飽和脂肪酸廣泛參與磷脂組成磷脂是構(gòu)成生物膜的主要成分生物膜是最容易產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化的場所脂質(zhì)過氧化是典型的活性氧參與的自由基鏈反應(yīng),脂質(zhì)過氧化反應(yīng)(2),損傷肝細胞膜產(chǎn)生大量H2O2、耗減GSH、

16、抑制GSH合成游離花生四烯酸↑，通過環(huán)氧化酶和脂氧化酶產(chǎn)生PGs TXA2 LTs →急、慢性肝損傷,脂質(zhì)過氧化(3),肝細胞Ca2+超載（ Ca2+是肝細胞內(nèi)的第二信使→鈣穩(wěn)態(tài)對肝細胞生存十分重要），活化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡途徑→誘導(dǎo)肝細胞凋亡（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)正確折疊及鈣儲存的場所）,ATD肝損害機制,異煙肼致肝損害機制,,,,,,乙酰化,NAT2,乙?；?水解,乙?；?單乙酰肼,,二乙酰肼(無毒),,活性中間產(chǎn)物,,肝壞死,,肼

17、類,,乙酰異煙肼,異煙酸(無毒),異煙肼,P450,氧化,氧化,P450,NAT2 快型→ NAT2多，活性強→單乙酰肼↑↑ →肝損害重NAT2 慢型→ NAT2 少，活性低→單乙酰肼↑ →肝損害輕,INH 300mg 口服后,RA 排出二乙酰肼 23%SA 排出二乙酰肼 5% 單乙酰肼兩組無差異,利福平致肝損害機制,利福平與膽紅素競爭性排泄→結(jié)合與非結(jié)合

18、Bil↑ P450利福平 INH毒性代謝產(chǎn)物↑→肝損害利福平→超敏反應(yīng)→肝損害,,Ohno M, et al (Japan),77例肝功能正常者 HR治療后,Gronhagen-Riska C, et al(芬蘭）,INH+RFP 319例 發(fā)生肝功能異常 58例 （18％）,Gurumurthy P, et al（美國）,Huang ys,et al（臺北）,HRZ

19、治療 224例 NAT 2 基因型與INH誘導(dǎo)性肝炎 （PCR-RFLP）,Huang YS, et al (Taiwan) 318例HRZE治療 38例發(fā)生ATD肝炎,肝臟谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶存在多種組織特異性表達同工酶,Roy, B, et al (India),Surendra K, et al（印度） 346例接受抗結(jié)核治療 56例發(fā)生藥物誘導(dǎo)性肝炎,多變量logis

20、tic回歸分析,鑒別診斷,病毒性肝炎CMV、EB病毒感染酒精性肝病梗阻性黃疸自身免疫性肝炎其它：血液病等,藥物性肝損害的特征,多發(fā)生在藥物使用后幾周或數(shù)月內(nèi)停藥后反應(yīng)消退；繼續(xù)用藥反應(yīng)惡化中斷治療后再次用藥可導(dǎo)致更快更嚴(yán)重的表現(xiàn)初發(fā)時可同時有發(fā)熱、皮疹、Eosin%＞6%HBV、HBC血清學(xué)指標(biāo)(-),自身免疫性肝炎,常有疲乏無力、肝大、黃疸、ALT↑、AST↑的臨床表現(xiàn)（劇烈瘙癢可除外），其特點：ALT↑↑↑、AS

21、T↑高γ球蛋白血癥，以IgG升高為主HBV、HCV血清學(xué)指標(biāo)(-)自身抗體(+)(ANA、SMA、SLA、LKM、hASGPR)HLA-B8 DR3 DR4肝炎組織學(xué)證據(jù)免疫抑制劑治療反應(yīng)良好 五項中四項符合則可診斷,結(jié)語,人種與人體差異的奧秘緣于基因藥物性肝損害發(fā)生與CYP450遺傳多態(tài)性密切相關(guān)（除藥物、肝基礎(chǔ)性