難治性癲癇的耐藥性及左乙拉西坦藥理學(xué)機(jī)制與MDR1C3435T多態(tài)性的相關(guān)性研究.pdf

1、目的： 探討難治性部分性癲癇患者的耐藥性與MDR1C3435T多態(tài)性的相關(guān)性，左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）添加治療難治性癲癇的療效及逃避MDR1基因編碼P-gp外排作用的藥理學(xué)機(jī)制。 方法： 從天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院癲癇門診選取64例符合標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患者，其中難治性部分性癲癇患者31例，治療有效的癲癇患者33例。 1．全部64例癲癇患者空腹抽取肘靜脈血2ml，提取DNA，采用聚合酶鏈反應(yīng)-限

2、制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）的方法檢測MDR1C3435T的多態(tài)性。 2．其中30例（因?yàn)閺S家只提供了30例患者的觀察用藥，而不是31例，其中難治性癲癇組1例患者只做了基因型檢測，而未給予觀察藥物。）難治性部分性癲癇患者根據(jù)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的原則，接受抗癲癇藥物L(fēng)EV或安慰劑的添加治療。在回顧8周基線期的癲癇發(fā)作頻率后，進(jìn)入逐量加藥期，初始劑量為0．5g（2次/d），2周后增加至1．0g（2次/d），4周后逐漸增

3、加至1．5g（2次/d），維持治療12周后逐漸減量并進(jìn)入LEV開放治療期，直至臨床觀察結(jié)束共20/22周。評價指標(biāo)為16周治療期間患者每周癲癇發(fā)作頻率與基線期對比降低的百分比，藥物治療發(fā)作頻率減少≥50％的有效率。 3．分析難治性癲癇組及治療有效組病例MDR1C34351、位點(diǎn)基因型分布頻率及基因型的相關(guān)危險因素。 4．評價LEV的臨床療效及判定治療有效組與安慰劑組的MDR1C3435T基因型與療效的相關(guān)性。 結(jié)

4、果： 1．難治組的31例受試者中CC基因型20例（64．5％）、TT基因型9例（29．0％）、CT基因型2例（6．5％），C等位基因的頻率為42，T等位基因的頻率為20。治療有效組的33例受試者中CC基因型6例（18．2％），TT基因型15例（45．4％）、CT基因型12例（36．4％），C等位基因的頻率為24，T等位基因的頻率為42。兩組病例CC基因型頻率（X2=16．13，P<0．001）、C等位基因頻率（X2=20．17，

5、P<0．001）比較均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組病例基因型CC對TT的OR=5．56，95％CI1．47～21．10，P<0．01，基因型CC對CT的OR=20．00，95％CI9．74～111．64，P<0．005，均有統(tǒng)計學(xué)意義。 2．30例難治部分性癲癇受試者中，LEV添加治療組20例，18例完成臨床觀察試驗(yàn)，2例因不能耐受嚴(yán)重的不良反退出；安慰劑添加治療組10例，9例完成臨床觀察試驗(yàn)，1例因治療無效退出。CC基因型中LEV組9例

6、，安慰劑組7例；CTl+TT基因型中LEV組9例，安慰劑組2例。CC基因型受試者中，LEV組與安慰劑組比較療效顯著（ZC=-2．013，P<0．05），LEV組發(fā)作頻率減少≥50％為6/9，完全控制1例，顯效3例；安慰劑組發(fā)作頻率減少≥50％僅為1/7，無完全控制及顯效的病例。LEV組受試者中CC基因型與CT+TT基因型比較，兩者的療效無明顯差別（ZC=-0．144，P>0．05），CC基因型組發(fā)作頻率減少≥50％為6/9，CT+TT基

7、因型組發(fā)作頻率減少≥50％為7/9。 結(jié)論： 1．難治性部分性癲癇患者外周靜脈血中MDR1CC基因型表達(dá)明顯增高，可認(rèn)為是難治性癲癇患者耐藥性的一種相關(guān)危險因素。 2．LEV作為一種新型的抗癲癇藥添加治療難治性癲癇可以顯著減少癲癇的發(fā)作頻率。 3．LEV治療難治性癲癇存在著多種藥理學(xué)機(jī)制，其中一種機(jī)制可能是逃避MDR1基因編碼的P-gp的外排作用。 4．PCR-RFLP基因檢測法簡便、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用可