腎移植患者CYP3A4-18B、CYP3A5-3和MDR1C3435T基因多態(tài)性與他克莫司和西羅莫司的效應(yīng)相關(guān)性研究.pdf

1、本研究旨在檢測CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDRIC3435T等位基因在腎移植患者(均為漢族)中的突變頻率，并研究CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多態(tài)性對腎移植術(shù)后患者他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)、西羅莫司(sirolimus，RAPA)血藥濃度/劑量比(Concentration/Dose，C/D)的影響以及排斥反應(yīng)、不良反應(yīng)的影響。 采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性內(nèi)切片段

2、長度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法檢測171例腎移植患者CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多態(tài)性。記錄術(shù)后FK506、RAPA的全血谷濃度測定結(jié)果、FK506、RAPA、嗎替麥考酚酯(MMF)和醋酸潑尼松(Pred)劑量，并記錄性別、年齡、體重、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、總膽固醇等臨床觀察指標(biāo)以及合并使用的藥物，有無排斥反應(yīng)、不良反應(yīng)的發(fā)生。比較腎移植術(shù)后服用FK506或RAPA的不同基因型患者之間的血藥濃度/劑

3、量比值以及發(fā)生排斥反應(yīng)、不良反應(yīng)的差異。 測得CYP3A4*18B，CYP3A5*3和MDR1C34357等位基因在腎移植患者中的突變頻率分別為29.5％、75.4％和44.7％，等位基因和基因型分布符合哈迪-溫柏格(Hardy-Weinberg)平衡。 結(jié)果顯示，采用FK506、MMF和Pred三聯(lián)免疫抑制方案的腎移植患者為129例，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)服用FK506的CYP3A4*18B/*18B型患者的C/D值為73.5±

4、22.7，低于*1/*18B型患者(108.3±54.9)(P<0.05)，顯著低于*1/*1型患者(156.8±54.5)(P<0.01)，而*1/*18B型患者的FK506的C/D值也明顯低于*1/*1型患者(P<0.01)；移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)*1/*1型患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)(acuterejection，AR)的比例低于*1/*18B型和*18B/*18B型患者，術(shù)后肝功能異常、高血糖、藥物腎毒性等不良反應(yīng)顯著高于*1/*18B型和

5、*18B/*18B型患者，而在肺部感染、消化道癥狀、膽固醇增高和白細(xì)胞減少等方面的發(fā)生率三組無明顯差別。 CYP3A5*1/*1和*1/*3型患者的FK506的C/D值分別為72.6±21.7和99.4±40.3，顯著低于*3/*3型患者(151.7±60.0)(P<0.01)；移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)*1/*3型和*3/*3型患者發(fā)生AR的比例顯著低于*1/*1型患者，術(shù)后肝功能異常、高血糖、藥物腎毒性等不良反應(yīng)顯著低于*1/*3型和

6、*3/*3型患者，而在肺部感染、消化道癥狀、膽固醇增高和白細(xì)胞減少等方面的發(fā)生率三組無明顯差別。 MDR1C3435T各基因型組間FK506的C/D值及療效均無顯著性差異。 采用FK506、RAPA、MMF和Pred四聯(lián)免疫抑制方案的腎移植患者為42例，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換治療后1個(gè)月內(nèi)各基因型組間FK506和RAPA的C/D值、慢性排斥反應(yīng)(chrolucrejection，CR)、不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著性差異。對兩組免疫抑

7、制方案進(jìn)行比較后，發(fā)現(xiàn)肝功能異常、腎毒性和膽固醇增高等不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間有顯著性差異。四聯(lián)方案的肝功能異常和膽固醇增高發(fā)生率顯著高于三聯(lián)方案，三聯(lián)方案的腎毒性發(fā)生率顯著高于四聯(lián)方案，其他不良反應(yīng)兩組間未見有顯著性差異。 研究結(jié)果提示三聯(lián)用藥中，患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)FK506的C/D值與CYP3A4*18B、CYP3A5*3基因突變密切相關(guān)。由于CYP3A4*18B、CYP3A5*3基因多態(tài)性的影響，CYP3A4*18B/*18B和

8、CYP3A5*1/*1型組在腎移植早期難以達(dá)到有效的FK506目標(biāo)血藥濃度，使該兩組3個(gè)月內(nèi)AR發(fā)生率明顯升高；而CYP3A4*1/*1和CYP3A5*3/*3型組FK506血藥濃度明顯升高，使術(shù)后3個(gè)月內(nèi)該兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯升高。因此，可以把CYP3A4*18B、CYP3A5*3基因多態(tài)性檢測結(jié)果作為FK506的劑量調(diào)整依據(jù)，變被動(dòng)的監(jiān)測為主動(dòng)的預(yù)測，使不同基因型的患者在腎移植術(shù)后早期迅速達(dá)到目標(biāo)治療濃度，既可以使患者早期AR