癲癇患者左乙拉西坦群體藥動(dòng)學(xué)及MDR1C3435T多態(tài)性研究.pdf

1、目的：
　　1.建立癲癇患者左乙拉西坦（LEV）群體藥動(dòng)學(xué)（PPK）模型，為個(gè)體化給藥提供參考。
　　2.探討MDR1 C3435T多態(tài)性與癲癇耐藥的關(guān)系。
　　方法：
　　1.建立高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定LEV血藥濃度；
　　2.應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（PCR-RFLP）技術(shù)檢測(cè)MDR1 C3435T；
　　3.應(yīng)用NONMEM法建立LEV群體藥動(dòng)學(xué)模型，考察患者生理指標(biāo)、LE

2、V血藥濃度、MDR1 C3435T基因型以及合并用藥等因素對(duì)LEV藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響；
　　4.根據(jù)療效評(píng)級(jí)將癲癇患者分為耐藥組和敏感組，比較MDR1 C3435T基因分型在兩組間的差異。
　　結(jié)果：
　　1. HPLC法測(cè)定LEV血藥濃度，標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為0.00173=0.001-ùxy（r2=0.9994），線性范圍1～80μg×mL-1。提取回收率86％～89%，方法回收率99%～101%；日內(nèi)、日間精密度（R

3、SD）＜2%；最低檢測(cè)限0.5μg×mL-1(S∕N≥3）。
　　2.99例癲癇患者M(jìn)DR1 C3435T基因型分布頻數(shù)：CC型33例（33.3%）、CT型52例（52.6%）和TT型14例（14.1%）；CC、CT和TT各基因型分布頻數(shù)的觀測(cè)值與理論值之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.462，＞0.05）。
　　3.基于99例癲癇患者150個(gè)血樣數(shù)據(jù)及相關(guān)指標(biāo)，建立左乙拉西坦PPK模型，最終回歸模型為：
　　表觀分布容

4、積：（L）V=27.7。
　　體重（WT）是影響左乙拉西坦藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的主要因素。
　　4.耐藥組47例患者M(jìn)DR1 C3435T基因型分布頻數(shù)分別為：CC型13例（27.66%）、CT型29例（61.7%）和TT型5例（10.64%）；敏感組28例患者M(jìn)DR1 C3435T基因分布頻數(shù)分別為CC型9例（32.14%）、CT型14例（50%）和TT型5例（17.86%）；耐藥組患者C和T等位基因頻率分別為58.51%和41.4

5、9%，敏感組患者C和T等位基因頻率分別為57.14%和42.86%。CC、CT、TT基因型頻率和C、T等位基因頻率在兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值為0.082和0.774，＞0.05）。
　　結(jié)論：
　　1. HPLC法測(cè)定LEV血藥濃度簡(jiǎn)便易行，靈敏度高、準(zhǔn)確性好，適用于治療藥物監(jiān)測(cè)與藥動(dòng)學(xué)研究。
　　2. PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)MDR1 C3435T，方法可行，結(jié)果可靠。
　　3.本文建立的癲癇患者左乙拉